[发明专利]喹啉-4-羧酸衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化合物合成技术领域，涉及一种医药中间体的制备方法，特别涉及一种喹啉-4-羧酸衍生物的制备方法。

背景技术

喹啉-4-羧酸衍生物，又名4-羧酸喹啉衍生物，其一般分子结构式(I)

喹啉-4-羧酸衍生物是一个重要的药物中间体，在医药行业有重要的应用。它是VLA-4拮抗剂、Urotensin II拮抗剂、速激肽拮抗剂、合成抗血小板聚集剂等药物的合成原料之一，也是喹诺酮类抗菌药如诺氟沙星、加替沙星，和解热镇痛抗炎药如辛可芬的重要中间体。

目前，现有技术公开的关于喹啉-4-羧酸衍生物的合成工艺很少，只有2-甲基-3-羟基-6-异丙基喹啉-4-羧酸的合成方法(专利申请号：200510046748.6和专利申请号：200510048123.3)，而关于其他喹啉-4-羧酸衍生物的研究没有。本文以靛红为起始原料，合成喹啉-4-羧酸衍生物的方法在国内外属于首创，且成本低，收率高。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种高效、简便、适应于工业化的喹啉-4-羧酸衍生物的合成制备方法。

为了实现上述目的，本发明通过大量试验研究，获得了如下技术方案：

一种制备式(I)化合物的方法，

其中X＝H时，Y＝Cl、Br、或Y＝H时，X＝H、Cl、Br、或X＝Cl、Br时，Y＝Cl、Br；

该方法包括如下步骤：

(1)将靛红衍生物在强碱条件下与丙酮开环缩合反应，得到化合物(II)，

(2)将化合物(II)与苯甲酸通过加成反应得到化合物(III)，

(3)将化合物(III)在酸酐条件下脱水得到(IV)，

(4)将化合物(IV)在强氧化剂作用下氧化得到化合物(V)，

(5)将化合物(V)脱羧反应得到化合物(I)，

优选地，步骤(1)所述的强碱选自如下的一种或多种：氢氧化钠、甲醇钠、氢氧化钾、乙醇钠、叔丁醇钾。

优选地，步骤(3)所述的酸酐为醋酸酐。

优选地，步骤(4)所述的强氧化剂选自如下的一种或多种：高锰酸钾、三价钴盐、过硫酸盐、过氧化物、重铬酸钾、氧酸盐、浓硫酸。

进一步优选地，本发明所述的方法包括如下步骤：

(1)在反应容器中加入靛红、强碱和水，在25-35℃下搅拌，然后加入丙酮，加热回流5-15小时，降温，调PH＝5-6，抽滤得2-甲基喹啉-4-羧酸；

(2)在反应容器中加入2-甲基喹啉-4-羧酸和苯甲醛，升温至95-105℃反应1-6小时，过滤，干燥，得2-乙烯基-4-喹啉羧酸一水物；

(3)在反应容器中加入2-乙烯基-4-喹啉羧酸的一水物和乙酸酐，升温至115-125℃反应2-8小时，过滤，干燥，得2-乙烯基-4-喹啉羧酸；

(4)在反应容器中加入2-乙烯基-4-喹啉羧酸、高锰酸钾溶液和氢氧化钠溶液)，在35-45℃条件下反应2-8小时，过滤，盐酸酸化至PH＝1-2，静置过夜，过滤，干燥，得喹啉-2，4-二羧酸；

(5)在反应容器中加入喹啉-2，4-二羧酸和间二甲苯，加入回流，冷却至室温，过滤得喹啉-4-羧酸。

与现有技术相比，本发明涉及的喹啉-4-羧酸衍生物的合成工艺所用的原料廉价易得，反应条件温和，操作简便，工艺稳定，成本低。因此，本发明的方法是一种适合工业化生产的方法。

具体实施方式

下面通过喹啉-4-羧酸的合成实施例进一步说明本发明，即一般分子结构式(I)中X＝H，Y＝H时的情况。应该理解的是，本发明实施例的制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。

实施例1  2-甲基喹啉-4-羧酸的制备

在500ml三口瓶中，加入25g靛红(0.17mol)、54.4g氢氧化钠(1.36mol)和110ml水，在25-35℃下搅拌0.5小时，然后加入丙酮，加热回流10小时，降温，调PH＝5-6，抽滤得2-甲基喹啉-4-羧酸31.5g，(C₁₁H₉NO₂，FW：187.19)，m.p.238-240℃，收率为99％。