[发明专利]类姜黄素固体分散体制剂

说明书

发明领域

姜黄素是常见的印度香料姜黄的主要类姜黄素，其是姜科(ginger family)(姜科(Zingiberaceae))的一员。其他天然存在的类姜黄素为去甲氧基姜黄素和双去甲氧基姜黄素。类姜黄素是多酚类物质并且决定着姜黄的黄色。类姜黄素可以至少两种互变异构体形式---酮式和烯醇式存在。烯醇形式在固相和溶液中更具能量稳定性。姜黄素在酸性和中性pH下几乎不溶于水；并在碱性pH下迅速分解。姜黄素在干燥条件下是稳定的并且对热也相对稳定。

姜黄素是非常强的抗氧化剂。已报道它的抗氧化作用比维生素E强8倍。大量的研究为天然存在的类姜黄素和合成的类姜黄素衍生物的治疗性质提供了证据，特别是它们的抗癌活性(例如，Pisano等，Mol Cancer. 2010，3；9(1):137；Bisht等，J Nanobiotechnology. 2007，5:3)。也有关于姜黄素的其他药理活性的报道，包括抗微生物和抗炎作用(Begum等，J Pharmacol Exp Ther. 2008，326(1): 196-208)。

虽然类姜黄素已被建议用于各种治疗和预防应用，但是该发展的主要障碍是口服给予姜黄素的生物利用度极低。例如，据报道，单独口服2 g剂量的姜黄素后，人类血清水平无法检测到或非常低。造成该效果的原因是姜黄素在消化道中稳定性低和吸收差以及其代谢迅速(特别是在肝脏中)和迅速的全身消除。因此，足以引发该化合物的所需有益作用的血清姜黄素水平仅仅通过消耗食物中姜黄无法实现。已显示同时服用胡椒碱(一种药物代谢中所涉及的酶的抑制剂)增加姜黄素的吸收，并从而增加姜黄素的血清浓度。然而，这种方法的显著缺点是药物代谢中胡椒碱诱导的抑制可能导致不想要的效果，特别是当服用其他药物时。(Anand等，Mol Pharm 2007 4(6):807-18；Shoba等，Planta Med 1998 64(4):353-6)。

已经开发了姜黄素的不同制剂以规避姜黄素的水溶性和/或口服生物利用度差。2007年，Bisht等(J Nanobiotechnology. 2007，5:3)报道了具有小于100 nm颗粒大小的姜黄素的聚合纳米颗粒包裹制剂(“纳米姜黄素”)，其很容易分散于水性介质中，并且在人类癌症细胞系模型中，与游离姜黄素相比显示出同等的功效。Begum等(J Pharmacol Exp Ther. 2008，326(1): 196-208)描述了“脂质化的”姜黄素制剂，与口服给药后同等剂量的姜黄素粉末或姜黄素-胡椒碱提取物相比，其导致高11倍的血浆姜黄素水平和在脑中高4倍的水平。WO2010/010431中描述了基于PEG脂肪酸酯的脂质载体系统的液体和半固体自乳化姜黄素制剂，与大鼠口服给药后姜黄素的水悬浮液相比，其表现出改进的生物利用度。描述了姜黄素纳米颗粒和连接(bound)到壳聚糖纳米颗粒的姜黄素以提供与口服给予的橄榄油中的姜黄素相比小鼠中姜黄素的改进的口服生物利用度(WO 2010/013224)。Paradkar等(Int J Pharm. 2004，271(1-2):281-6)描述了通过喷雾干燥获得的姜黄素-PVP固体分散体，其显示出与纯姜黄素或物理姜黄素混合物相比溶解速率增加。Onoue等(J Pharm Sci. 2010，99(4):1871-81)描述了包括羟丙基纤维素中的纳米晶体固体分散体、羟丙基甲基纤维素中的无定形固体分散体和含PEG400的溶剂混合物中的纳米乳剂的姜黄素制剂。已报道这三种姜黄素制剂的每个与纯的结晶姜黄素相比，显示出改善的水中溶解度以及口服给药后在大鼠中较高的血浆姜黄素浓度。

尽管有上述各种方法，但仍然存在提供口服给药时允许姜黄素的最佳生物利用度的姜黄素制剂的巨大需要。

发明概述

因此，本发明提供一种类姜黄素制剂，其包含熔融处理的固体分散体产品，所述固体分散体产品包含

a) 一种或多种类姜黄素，

b) 营养上可接受的热塑性聚合物，和

c) 磷脂。

该固体分散体产品包括营养上可接受的热塑性聚合物和磷脂的基质，其中类姜黄素是均匀分布的。除固体分散体产品之外，该类姜黄素制剂可包含一种或多种其他成分，例如，添加剂或其他营养上所需的成分。

本发明进一步提供一种用于制备本文所述的类姜黄素制剂的方法，包括：

a) 混合一种或多种类姜黄素、营养上可接受的热塑性聚合物和磷脂；

b) 加热混合物以获得均匀的熔化物；

c) 促使由此获得的熔化物通过一个或多个喷嘴；