[发明专利]药物组合物及其在制备用于治疗呼吸疾病的药物中的应用

说明书

技术领域

本申请总体涉及针对复发性气道炎症(recurrent airway inflammation)中的未被抑制的(unopposed)嗜中性白细胞弹性蛋白酶(neutrophil elastase)的活性的组合物，和它们用于治疗呼吸疾病中这种病症(ailments)的方法。

相关申请

本申请要求2010年2月26日提交的U.S.S.N. 61/308,597的优先权。

发明背景

慢性呼吸炎症(CPI)是一种全球范围的常见疾病，造成了沉重的经济负担。对炎症控制不佳是许多呼吸病症包括支气管扩张症(bronchiectasis)和慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)中组织破坏和肺功能下降的根本原因。COPD是一种进行性炎症性病症，其特征为气道和肺泡中弹性降低，肺泡之间的壁的炎症并恶化。这导致较少的空气流入和流出肺部及各种症状，包括粘液形成增加、气喘、呼吸短促和胸闷。虽然烟草吸食被公认为主要危险因素，仅仅约10％的吸烟者发展慢性呼吸炎症，这表明暴露于其它污染物、遗传因素和儿童感染史也可能导致疾病的发展。世界卫生组织(World Health Organization)预测，到2030年COPD将从全球第五位最常见死亡原因上升至第四位最常见的。预计这种增长在发展中国家尤为突出。

目前，慢性呼吸炎症的治疗主要是控制症状，但在停止疾病的进展上收效甚微。常规处方的抗生素用以控制细菌定植(bacterial colonization)，并给予支气管扩张剂以减轻气流限制。虽然这些干预措施有助于控制恶化并改善症状，但它们没有显著影响根本的致病机制，所以不能停止肺功能的下降和其它与疾病进展相关的恶化。其他治疗选择包括粘液溶解剂(mucolytics)、抗炎剂和支气管肺的卫生治疗(bronchopulmonary hygiene therapy)，然而，这些治疗的好处是不清楚的，并且它们的效果的临床研究是矛盾的。因此，迫切需要针对致病因素用于有效治疗慢性呼吸炎症的药物。

因此，本发明的目标是提供减少、治疗、抑制或缓解呼吸病症如慢性呼吸炎症的一种或多种症状的方法和组合物。

发明概述

本发明提供了包括抑制呼吸炎症的致病因素的嗜中性白细胞弹性蛋白酶(NE)-靶向剂(targeting agent)的组合物。 NE-靶向剂主要破坏NE和Syn-1脱落的胞外域(shed ectodomains)之间的结合，导致NE被蛋白酶抑制剂或抗弹性蛋白酶所抑制。非抗凝剂肝素衍生物或片段是典型的NE-靶向剂。组合物优选包括有助于活性剂的递送的载体，如干粉制剂中的壳聚糖或乳糖。本发明还提供了制备非抗凝剂肝素的方法。

本发明还公开了施用公开的组合物以治疗呼吸疾病和病症的方法。方法包括将有效量的包括NE-靶向剂的药物组合物施用于其需要的受试者以降低嗜中性白细胞弹性蛋白酶活性。在优选的方法中，将有效量的药物组合物施用于其需要的受试者以降低、抑制或缓解慢性呼吸炎症的一种或多种症状。在最优选的实施方案中，将该组合物作为干粉经过鼻内或通过吸入而施用。本发明还提供了包括NE-靶向剂的试剂盒。

本发明还公开了公开的组合物在制备用于治疗呼吸疾病和病症的药物中的用途。

附图简要说明

图1是描述通过类肝素酶– III(heparitinase-III)片段化并通过凝胶过滤分离的肝素糖类的洗脱模式的图。将在232 nm处的样品吸光度(- ? -)和氯化十六烷基吡啶(CPC)的浊度试验(- ■-)绘制为级分数的函数。峰I-IV分别代表八肝素糖类、六肝素糖类、四肝素糖类和二肝素糖类。V₀ =空体积，V_t =总体积。

图2 A是描述作为浓度(μM) 的函数的商售的未消化的肝素(猪肠道产品)(- ? -)以及八糖( - ■ - )、六糖( - ▲ - )、四糖( - ○ - )、和二糖(- · -)糖片段对因子Xa活性的抑制(吸光度)的图。图2 B是描述作为浓度(μM) 的函数的商售的未消化的肝素(- ? -)以及八糖( - ■ - )、六糖( - ▲ - )、四糖( - ○ - )和二糖( - · - )糖片段对因子IIa活性的抑制(吸光度)的图。