[发明专利]制备1-苄基-4-苯胺基哌啶-4-羧酸的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备新型超短时麻醉性镇痛药-瑞芬太尼的关键中间体1-苄基-4-苯胺基哌啶-4-羧酸的方法。

背景技术

1-苄基-4-苯胺基哌啶-4-羧酸是制备3-【4-（甲氧羰基）4-（N-苯基丙酰胺基）-1-哌啶】丙酸甲酯的重要中间体，它是一新型强效镇痛麻醉剂，因其半衰期极短、持续静滴不产生蓄积现象、不良反应小，成为发达国家近期广泛使用的较理想的高效、快速、短时的麻醉性镇痛药。其合成方法和用途在《4-甲氧羰基-4-N-丙酰苯胺基哌啶1位衍生物的合成及镇痛作用》药学学报1990。25（4）：253-29《盐酸芬太尼的合成》中国药学杂志 2002,12（6）354-356； Feldman PL, Brackeen MF.A novel route to the 4-anilido-4-(meThoxycarBoNyl)-iperdine class of anagetics[J]J Org Chem,1990,55(13):4207-4209；  Feldman PL,James M K,Brackeen MF,et al.Design synthesis and armacological evaluation of ultrasthortto long-acting opioid analgtics [J]J Med Chem,1991,34(7):2202-2208 等文献中都有描述。

现有合成苄基-4-苯胺基哌啶-4-羧酸的技术中尤其以1-苄基-4-哌啶酮为起始原料经加成、消除、水解、中和析晶等步骤合成1-苄基-4-苯胺基哌啶-4-羧酸的制备方法应用得较多。但是在这些已报道的合成技术中，存在反应时间长，使用辅助原料繁多，产品收率低，三废量大且难以处理等缺陷。

据杨玉龙，朱新文，朱国政，等人在《4-甲氧羰基-4-N-丙酰苯胺基哌啶1位衍生物的合成及镇痛作用》一文中报道记载，他们以1-苄基-4-哌啶酮为起始原料经加成、消除、水解、中和析晶等步骤合成了1-苄基-4-苯胺基哌啶-4-羧酸的，反应和后处理过程中使用了醋酸、氯仿、异丙醇等大量的有机溶剂。三步反应总收率仅为32.48%。

由毕小玲等发表的《盐酸芬太尼的合成》一文中报道的以1-苄基-4-哌啶酮为起始原料合成1-苄基-4-苯胺基哌啶-4-羧酸的方法中其制备过程与杨玉龙等人的作法基本相同。只是在制备1-苄基-4-氰基-4-苯胺基哌啶时将其中的原料氰化钾换成了氰化钠；在合成1-苄基-4-氨甲酰基-4-苯胺基哌啶时的后处理方式不同。虽然有所改进。但其三步反应的总收率也仅为41%左右。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种高收率的1-苄基-4-苯胺基哌啶-4-羧酸的制备方法，该制备方法使用辅材少，产品收率高，更加经济、环保。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案如下：制备1-苄基-4-苯胺基哌啶-4-羧酸的方法，包括下述步骤：

（1）按照1-苄基-4-哌啶酮：氢氰酸：碱催化剂的摩尔比为1：1~1.05：0.5~1.05的比例配比，先将1-苄基-4-哌啶酮冷却到0~15℃后，加入含质量分数10~20%氢氰酸的甲醇溶液，然后在0.5~3h内流加质量分数为3~10%碱催化剂的甲醇溶液，流加结束保温0.5~3h后，再将上述反应液升温到回流状态下，按照1-苄基-4-哌啶酮：苯胺：冰醋酸的摩尔比为1：1~1.05：1.0~3.5的比例配比，在回流状态下，于0.5~2.5h内流加完苯胺；加完苯胺保温0.5~3h后，将反应液倒入自身体积5~15倍含60~80%碎冰的冰水中，并保持在0~15℃内流加冰醋酸析晶，然后将晶体过滤得到1-苄基-4-氰基-4-苯胺基哌啶固体；

（2）将步骤（1）制备的1-苄基-4-氰基-4-苯胺基哌啶固体，按1-苄基-4-氰基-4-苯胺基哌啶：硫酸的摩尔比为1：10~25的比例配比，在搅拌状态下加入到硫酸的质量分数为70~95%水溶液中，加料温度保持在20~50℃，加料完毕后在此温度内继续搅拌反应40~90h，然后将反应液倒入自身体积5~15倍含60~80%碎冰的冰水中，并在0~10℃内用20~40%氨水调节溶液的pH值到4~9析晶，将晶体过滤、水洗得1-苄基-4-氨甲酰基-4-苯胺基哌啶白色粉末固体；