[发明专利]药物组合物以及其用途和制备方法

说明书

本申请是申请日2003年4月21日、标题为“药物组合物”的申请号 03814236.8的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种可用于释放雄激素的组合物。更具体地说，本发明 涉及一种药物组合物，其中含有雄激素和一种增强剂，即，一种能增加 雄激素透过体膜的速度的物质。

背景技术

雄激素包括例如通常称作睾丸酮的17β-羟基雄-4-烯-3-酮和睾丸酮 的一种代谢物二氢睾丸酮(DHT)。睾丸酮是男性分泌的以及女性在小 得多的程度上也分泌的一种天然存在的雄激素。在男性中，睾丸酮和 DHT对于男性性器官的正常生长和发育及保持第二性征负责。在女性 中，据信睾丸酮和DHT对于正常的生长、性欲和性功能起重要作用。 此外，雄激素促进氮、钠、钾和磷的保留，并减少钙的尿排泄。已经报 道雄激素还提高蛋白质的合成代谢，减少蛋白质分解代谢，和刺激血红 细胞产生。

在血清中，睾丸酮主要以与蛋白(通常是白蛋白或性激素结合蛋白) 结合的形式存在。未结合的睾丸酮被称作“激离睾丸酮”(FT)。术语“总 睾丸酮”(T)是指血清中的睾丸酮总量，即，与蛋白结合的睾丸酮和激 离睾丸酮之和。睾丸酮在血清内的典型的半寿期是从10到100分钟。

雄激素例如睾丸酮和DHT是与细胞上的雄激素受体结合。所形成 的雄激素-受体复合物调节促性腺激素分泌和精子发生。雄激素-受体复 合物还对外表男性化和性成熟期及成年期和大多数雄激素作用负责。 DHT是特别强有力的雄激素，因为它与雄激素受体的亲合性比睾丸酮更 大。

睾丸酮的生产受促黄体素(LH)的激发。据信促滤泡激素(FSH) 也刺激睾丸酮的产生。血清中睾丸酮的浓度部分地受一个负反馈途径的 调节，在该途径中，睾丸酮抑制促黄体素释放激素(LHRH)的形成和/ 或分泌。LHRH通过脑垂体刺激LH的分泌。睾丸酮还通过调节脑垂体 对LHRH的敏感性起作用。

男性性腺机能减退是由性腺功能活性异常降低引起的或以其为特 征的一种男性病症。男性性腺机能减退显示为血清中睾丸酮低于正常浓 度。美国联邦食品和药物管理局估计大约4至5百万美国人患有男性性 腺机能减退，在每1000名男子中有约5人受男性性腺机能减退的影响。 据信在年龄超过50岁的男性中，每5人有1人受男性性腺机能减退的 影响。原发性男性性腺机能减退是由睾丸衰退造成的，继发性男性性腺 机能减退是由于自发性促性腺激素、LHRH缺乏，或者垂体一下丘脑损 伤。男性性腺机能减退的其它各种原因包括例如年老引起的睾丸中睾丸 间质细胞数目减少，以及原发性器官病因。与男性性腺机能减退相关的 症状包括发生或不发生阳萎的性欲减退，抑郁，性欲降低，疲劳和精力 丧失，勃起功能障碍，情绪低落，骨质疏松，瘦体重减小，肌群质量减 小，骨密度下降和第二性征消退。

血清中雄激素浓度低于平均值的女性也患有与雄激素缺乏有关的 病症。女性中雄激素缺乏的原因包括老龄、卵巢切除术和卵巢衰退。与 女性雄激素缺乏相联系的症状包括女性性功能障碍，性欲缺乏和肌肉消 瘦。

患者通过服用外源的雄激素可以使血清中雄激素达到正常浓度。已 有大量文献报道了服用外源性雄激素保持或恢复了男性第二性征、性行 为、精力、情绪和肌肉发育，并减少了身体组成中的脂肪百分含量和改 善了骨密度。

已经建立了服用外源性雄激素的各种方法。最好是，这些方法应当 不仅提高血清中雄激素的浓度，而且由于雄激素的半寿期短，它们还应 当使雄激素向血清中的释放能在更长的时间内规度化，从而在适当的时 间内保持血清中雄激素的有效浓度，并避免由于血清中雄激素浓度的突 然升高和下降可能造成的不良作用。此外，这些方法最好是产生很小的 或者不产生有害作用，例如刺激作用、对人体的伤害以及疼痛。

外源性雄激素的口服释放已被用于治疗性腺机能减退。然而，口服 释放的雄激素首先由胃肠道吸收。这种吸收是不规则的，因此常常造成 血清中雄激素浓度的突然增加和减小。另外，经由胃肠道吸收的雄激素 进入门脉循环并且迅速地被肝降解。只有相当少量的雄激素进入系统循 环。雄激素通过门脉循环系统和肝也可能产生有害的作用。