[发明专利]更昔洛韦片剂组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种更昔洛韦片剂组合物及其该片剂的制备方法。

背景技术

更昔洛韦(ganciclovir)具有广谱抗疱疹病毒活性，是第一个治疗人体巨细胞病毒(CMV)感染的有效抗病毒药物。对巨细胞病毒的抑制作用是至今已批准使用的抗病毒药中活性最强者之一，且不良反应发生率低，为目前公认的治疗巨细胞病毒的首选药物，也是器官移植不可缺少的预防和治疗药物。更昔洛韦在体内广泛分布于各种组织中，并可透过胎盘，脑脊液内浓度为同期血药浓度的7％-67％；亦可进入眼内组织，分布容积(Vd)为0.74L/kg，蛋白结合率低，为1％-2％，在体内不代谢，成人静脉滴注5mg/kg(1小时后)的血药峰浓度(Cmax)可达8.3-9mg/L，血消除半衰期(t1/2β)为2.5-3.6小时，肾功能减退者可延长9-30小时，主要以原形经肾排出。

更昔洛韦的化学名称为9-(1，3-二羟基-2-丙氧甲基)-鸟嘌呤，其结构简式为：

更昔洛韦是有美国Syntex公司研制开发的环核苷类抗病毒药，于1988年首次在英国上市，至今已有静脉注射剂、胶囊、眼内植入剂和0.15％眼膏等4种制剂被批准用于治疗CMV感染及疱疹性角膜。

由于更昔洛韦的脂溶性强、水溶性差，口服生物利用度低，目前通常将其制成分散片，提高药物的溶出度，增加生物利用度。但是分散片也有其自身的局限性，在生产过程中，一般要求将原料药进行微粉化处理，增加了生产工序；且微粉化的药物在混合过程中容易产生静电，增加了混合难度；由于要选择良好的崩解剂，成本较高；质量要求相对校高，质量标准控制难度较大等。同时，储存条件也较一般片剂要求更高，由于分散片使用的崩解剂量较大，吸湿性较强，对包装材料的阻湿效果要求更高，故包装及贮藏成本较高。相对而言，片剂的辅料的选择、制备成本以及贮藏成本等要优于分散片。鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种更昔洛韦片剂组合物，该组合物所用的辅料简单且便宜，当其制备成片剂时，所得片剂中更昔洛韦的水溶性大大提高、且稳定性等均很好。

本发明的另一个目的是提供一种更昔洛韦片剂的制备方法。

为实现本发明的第一目的提供一种更昔洛韦片剂组合物，所采用的技术方案为，该组合物包括如下成分，更昔洛韦水合物晶体、乳糖、羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、聚维酮K30以及硬脂酸镁，各组分的重量比为：

所述的更昔洛韦水合物晶体的分子简式为C₉H₁₃N₅O₄·1.5H₂O，更昔洛韦水合物晶体的重量是以更昔洛韦的重量来计，所述的更昔洛韦水合物晶体的粉末X-射线衍射中具有主要峰在5.45°±0.1°，7.28°±0.1°，11.45°±0.1°，15.67°±0.1°，16.18°±0.1°，17.62°±0.1°，18.15°±0.1°，19.50°±0.1°，22.55°±0.1°和23.67°±0.1°衍射角显示。

所述的组合物的各组分优选的重量比为：

所述的聚维酮K30配成质量百分比为5％-10％的聚维酮K30乙醇溶液，作为黏合剂使用。

所述的更昔洛韦水合物晶体的制备方法如下：在温度为60-70℃的条件下，将更昔洛韦溶解于醋酸-水混合溶剂中，使更昔洛韦溶液缓慢降温至-5-0℃，析出晶体，再静置6-7小时，过滤，滤饼用丙酮冲洗2-3次，即得到更昔洛韦水合物晶体，其中醋酸与水的体积比为3/2～2/1。

优选的，更昔洛韦甲醇溶液降温速度控制在0.5-0.7℃/min。

一种更昔洛韦片剂的制备方法如下：

(1)取处方量的更昔洛韦水合物晶体、乳糖以及羟丙纤维素，将其分别粉碎、过筛后，混合均匀后得到固体粉料；

(2)在步骤(1)混合后得到的固体粉料中加入质量百分比为5％聚维酮的乙醇溶液，制备软材，并制粒；

(3)将步骤(2)所得的湿颗粒干燥得到干颗粒，然后在整粒机中进行整粒；

(4)在步骤(3)得到颗粒料中加入羧甲基淀粉钠以及硬脂酸镁，混合均匀，压片得到更昔洛韦片剂。