[发明专利]一种含有左旋氨氯地平和坎地沙坦酯的全新药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种含有左旋氨氯地平和坎地沙坦酯的全新药物组合物及其制备方法。

背景技术

坎地沙坦酯，中文别名：(±)-1-[[(环己氧代)羰基]氧代]乙基-2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四氮唑基-5)-[1，1′-联苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯，英文名称：Candesartan cile xetil，分子式：C₃₃H₃₄N₆O₆，分子量：610.67，结构式如下：

坎地沙坦酯在体内迅速被水解成活性代谢物坎地沙坦，坎地沙坦为选择性血管紧张素II受体(AT1)拮抗剂，通过与血管平滑肌AT1受体结合而拮抗血管紧张素II的血管收缩作用，从而降低末梢血管阻力。另有认为：坎地沙坦可通过抑制肾上腺分泌醛固酮而发挥一定的降压作用。坎地沙坦不抑制激肽酶II，不影响缓激肽降解。在高血压患者进行的实验显示：患者多次服用本品可致血浆肾素活性、血管紧张素1浓度及血管紧张素II浓度升高；本品2-8mg每日1次连续服用，可使收缩压、舒张压下降，左室心肌重量、末梢血管阻力减少，而对心排出量、射血分数、肾血管阻力、肾血流量、肾小球滤过率无明显影响；对有脑血管障碍的原发生性高血压患者，对脑血流量无影响。

苯磺酸左旋氨氯地平为白色或类白色粉末，其化学名称为(s)-(-)-3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐，分子式C₂₀H₂₅N₂O₅Cl·C₆H₆O₃S，分子量567.1，结构式为：

苯磺酸左旋氨氯地平属于长效二氢吡啶(DHP)类钙拮抗药，是在氨氯地平基础上拆分出的，其药效是消旋氨氯地平的2倍，苯磺酸左旋氨氯地平有保护EH患者肾功能的作用，不仅依赖于系统血压的下降。还由于该药能持久扩张肾小球的入球小动脉，改善肾脏缺血，阻止肾血管和肾小球结构和功能的紊乱，减轻肾脏肥大，减小系膜组织对大分子物质捕获，抑制自由基形成，减弱生长因子有丝分裂反应，改善线粒体钙负荷及降低肾单位代谢均对肾脏有益。苯磺酸左旋氨氯地平具备起效缓慢、作用时间长、谷峰比值高的特点，临床已广泛应用于高血压、心绞痛等心脑血管疾病的治疗。苯磺酸左旋氨氯地平可改变血管平滑肌细胞钙离子跨膜转移，减少钙离子内流，使心肌及血管平滑肌松弛，调节血管内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞对脂蛋白的摄取，调节细胞胆固醇代身，减少胆固醇在动脉壁的沉积，抑制生长因子促血管平滑肌增生，减慢单核细胞侵润及血小板聚集，增加红细胞的变形能力，降低血液粘稠度，延缓动脉粥样硬化的形成和发展。苯磺酸左旋氨氯地平主要作用于周血管，也可作用于冠状动脉和肾动脉，与受体部位作用缓慢，血管扩张作用平稳，对心脏传导系统和心肌收缩力均无明显的抑制作用，可降低心脏负荷，逆转心室肥厚，并对血糖、血脂及血清电解质无不良影响。

CN102038683A涉及一种新型的片剂，它由2～64mg的坎地沙坦或其药学上可接受的盐或酯和0.3～20mg的氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯以及药学上可接受的载体组成，其中所述的坎地沙坦或其药学上可接受的盐或酯为坎地沙坦酯，所述的氨氯地平或其药学上可接受的盐或酯为马来酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、L-门冬氨酸氨氯地平、樟脑磺酸氨氯地平、右旋樟脑磺酸氨氯地平、烟酸氨氯地平、焦谷氨酸氨氯地平、龙胆酸氨氯地平、硫辛酸氨氯地平或苯磺酸左旋氨氯地平，用于预防、延缓进展或治疗患者高血压或其相关疾病，减少心脑血管病的发病率和/或死亡率，降低药物的不良反应，同时改善患者服药的顺应性。在实施例4中具体公开了一种包含坎地沙坦西酯和苯磺酸左旋氨氯地平的片剂。

201010220491.2(CN101966181A)涉及一种新型的口服固体制剂，它由2～32mg的坎地沙坦或其药学上可接受的盐或酯和1.25～20mg的氨氯地平或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体组成，其中所述的口服固体制剂为分散片、胶囊剂、双层片剂、口腔崩解片、咀嚼片、滴丸剂、颗粒剂或干混悬剂，用于预防、延缓进展或治疗患者高血压同时伴有阿尔茨海默病，减少心脑血管病的发病率和/或死亡率，降低药物的不良反应，同时改善患者服药的顺应性。