[发明专利]6-(1-甲基-β-咔啉-3-羧酸乙酰基)-6-脱氧-β-环糊精及其与阿霉素超分子包结配合物的制备和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种人工合成的化合物及其制备方法和应用，特别是涉及一种对β-环糊精进行修饰而得到的化合物及其与阿霉素形成的超分子包结配合物，本发明还涉及该化合物和该超分子包结配合物的制备方法以及该超分子包结配合物在制备作为抗肿瘤药物中的应用。 

背景技术

阿霉素(英文名adriamycin，ADR)结构如图1所示，是从松链丝菌浅灰色变株(Str.peucetius-var.caseus)提取的蒽环类化合物，是一种高效的广谱抗肿瘤抗生素，包括对乳腺癌，卵巢癌，膀胱癌，肺癌以及非霍金奇淋巴瘤、霍金奇病和肉瘤都有良好的治疗活性。阿霉素能够嵌入DNA碱基对之间，与DNA紧密结合并阻止DNA依赖性RNA多聚酶的作用，干扰转录作用，抑制RNA的合成，也能阻止DNA的复制。阿霉素作为一种抗癌药物，自从上市以来其研究方兴未艾。剂量依赖性心脏毒性是阿霉素临床应用的主要副作用之一。目前，临床上降低阿霉素毒性的最好方法就是减少阿霉素的用量。 

环糊精是D-型吡喃葡萄糖以1，4-苷键首尾相连的环状分子，具有疏水的内腔和亲水的外壁。其亲水外壁的羟基可以被选择性修饰，而环糊精的空腔可用来与各种有机和无机药物分子通过疏水、范德华力等非共价键的包结配位作用形成超分子体系。形成的这种超分子体系不仅可以改善药物分子的物理化学性质提高药物分子的生物利用度，而且可以形成对药物分子的‘包裹’。这种包裹可以使药物分子在达到病变位点之前较少地暴露于正常组织，减少药物对正常组织的毒副作用。天然环糊精与阿霉素的包结能力弱，这种超分子复合物在还没有到达病变位点之前就有可能在体液环境中解离。因此用适当的官能团对环糊精的边臂进行修饰，不仅可以拓展环糊精空腔的疏水空腔，提高对阿霉素的键合能力，同时被引入的官能团可以作为靶分子引导环糊精携带阿霉素到达病变组织。 

发明内容

本发明要解决的第一个技术问题是，提供一种化学名称为6-(1-甲基-β-咔啉-3-羧酸乙酰基)-6-脱氧-β-环糊精的化合物，其结构式如下： 

式中，β-CD为β-环糊精。 

本发明的所要解决的第二个技术问题是，提供一种上述化合物即6-(1-甲基-β-咔啉-3-羧酸乙酰基)-6-脱氧-β-环糊精与阿霉素形成的超分子包结配合物。 

本发明所要解决的第三个技术问题是，提供6-(1-甲基-β-咔啉-3-羧酸乙酰基)-6-脱氧-β-环糊精的制备方法，该方法包括： 

1)在蒸馏水与浓硫酸存在下，L-色氨酸与乙醛在室温下反应成为1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸； 

2)在甲醇存在下，步骤1所得的产物与二氯亚砜在室温下反应，转化成为1-甲基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯； 

3)在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)存在下，步骤2所得产物与高锰酸钾在室温下反应，成为1-甲基-β-咔啉-3-羧酸甲酯； 

4)在氢氧化钠溶液中，步骤3所得的产物水解为1-甲基-β-咔啉-3-羧酸； 

5)在蒸馏水中，用Ts₂O将β-环糊精的单个6位羟基对甲苯磺酰化成为6-O-(p-甲苯磺酰基)-β-环糊精； 

6)在乙二胺中，6-O-(p-甲苯磺酰基)-β-环糊精反应成为乙二胺修饰的β-环糊精； 

7)在无水DMF存在下，1-甲基-β-咔啉-3-羧酸与乙二胺修饰的β-环糊精缩合成为6-(1-甲基-β-咔啉-3-羧酸乙酰基)-6-脱氧-β-环糊精，即得。 

该制备方法可以用图2的合成路线概括。 

本发明所要解决的第四个技术问题是，提供了所述的超分子包结配合物在制 备抗肿瘤药物中的应用。 

本发明所要解决的第五个技术问题是，在S180小鼠模型上评价本发明超分子包结配合物的抗肿瘤活性及存活率。 

本发明选用骆驼蓬碱修饰的β-环糊精做为主体分子，使之与阿霉素之间通过主-客体相互作用形成超分子包结配合物，利用环糊精空腔边壁上的骆驼蓬碱引导环糊精携带阿霉素到达病变位点发挥其药效。由于阿霉素在运输过程中被环糊精的空腔所保护，所以阿霉素的毒性被降低。 

附图说明

图1为阿霉素的结构式； 

图2为本发明驼蓬碱修饰的β-环糊精的合成路线； 

图3为本发明骆驼蓬碱修饰β-环糊精与阿霉素形成的超分子包结配合物的¹HNMR谱图。 

具体实施方式