[发明专利]一种制备泰拉霉素的新方法

说明书

 

技术领域

本发明涉及一种大环内酯类半合成抗生素，具体地说是一种制备泰拉霉素的新方法。

背景技术

大环内酯类抗生素是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素及其结构修饰物，它们多为碱性亲脂性化合物，对革兰氏阳性菌及支原体的抑制活性较高。1952年,礼来公司推出了第一代大环内酯类抗生素产品红霉素，现如今已经推出了第二代甚至第三代大环内酯类抗生素产品。其中红霉素A (erythromycin A) 是临床上具有代表性的第一代大环内酯类抗生素，它是从链丝菌（S. erythreus）分离而得，对革兰阳性细菌有强大抗菌作用，革兰阴性菌如脑膜炎球菌、淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、布氏杆菌等及军团菌（Legionella）对红霉素也都高度敏感。第二代半合成的大环内酯类抗生素有14元环系列的克拉霉素(clarithromycin)、罗红霉素(roxithromycin)、地红霉素(dirithromycin)、氟红霉素(flurithromycin)和15元环的阿奇霉素(azithromycin)等。第三代包括对耐药菌有效的泰利霉素(telithromycin)、赛红霉素(cethromycin)等，其3位为脱克拉定糖，且为酮羰基，故又称为酮内酯类(ketolide)抗生素。这些大环内酯类化合物与头孢类抗生素以及氟喹诺酮等形成了抗生素的鼎足之势（国外医药、抗生素分册, 2002, 23(3):129-131）。

泰拉霉素（拖拉菌素或泰拉菌素，Tulathromycin）是一种新近开发上市且为动物专用的大环内酯类半合成抗生素，它主要用于由胸膜肺炎放线杆菌、支原体、巴氏杆菌、副嗜血杆菌、支气管败血性博德特菌等引起的猪、牛呼吸系统疾病的防治，尤其对牛、猪呼吸系统传染病有十分明显的治疗效果。泰拉霉素具有吸收迅速、生物利用度高、低残留、半衰期长、药效持久、胃肠外单次给药既能提供全程治疗等优点（中国兽药杂志, 2008, 12, 51–54）。泰拉菌素商品--瑞可新注射液在水溶液中达到平衡时由2个同分异构体组成，90%为15员氮杂内酯环，10%为13员氮杂内酯环（J. Chromatography B, 2007, 1, 464–470）。

目前，我国广泛使用的大环内酯类兽药为泰乐菌素和替米考星，虽然这两种药物的使用效果良好，但随着使用时间的延长，在很多地区出现了不同程度的耐药性；同时泰拉霉素的药效强于泰乐菌素和替米考星等市场上广泛使用的大环内酯类药物（国外医药?抗生素分册, 2003, 24 (3):115）。由于泰拉霉素的诸多优点，国内养殖业开始逐渐广泛使用，并有取代泰乐菌素和替米考星等药物之势。

对于泰拉霉素的制备，原研单位辉瑞公司采用的制备方法是以去甲阿奇霉素（如式                                                所示）为原料，首先用苄氧酰氯同时双保护去甲阿奇霉素中2′-位羟基和6a位氨基（或选择性地保护2′位羟基），然后依次对克拉定糖中4′′-位羟基进行氧化、环氧化，并催化氢化脱除保护基苄氧酰，最后用正丙胺对4′′-位环氧进行亲核取代即制得泰拉霉素产品（EP1253153A1，US6472371B1, US6420536B1）。

但是这些制备方法操作过程较复杂，尤其是需要使用高压氢化装置和深冷条件，不利于工业生产。

发明内容

本发明的技术任务是针对上述现有技术的不足，提供一种方法简单，条件温和，收率较高的一锅法制备泰拉霉素的方法。

泰拉霉素（如式所示）的具体结构为：（2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[[2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[(丙胺基)甲基]-α-L-核-已吡喃糖基]-氧]-2-乙基-3,4,10-三羟基-3,5,8,10,12,14-六甲基-11-[[3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-已吡喃糖基]氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷(15-员大环)。

 本发明的技术任务是按以下方式实现的：一种制备泰拉霉素的新方法，其特点是包括以下步骤：

a、用乙酰基保护如式所示的去甲阿奇霉素中的2′-OH和6a-氨基制得结构式如所示的中间体一（乙酰基双保护的去甲阿奇霉素）；

b、以Swern氧化剂与步骤a所得中间体一反应，对其4′′-位羟基进行氧化，得结构式如所示的中间体二（4′′-氧代，2′-OH和6a-N位乙酰基双保护的去甲阿奇霉素）；