[发明专利]一种制备泰拉霉素的新方法

权利要求书

1.一种制备结构如式                                                的泰拉霉素的新方法，

    

式　

其特征在于，该方法包括以下步骤：

a、用乙酰基保护如式所示的去甲阿奇霉素中的2′-OH和6a-氨基，制得如式所示的中间体一；

b、以Swern氧化剂与步骤a所得中间体一反应，对其4′′-位羟基进行氧化，得如式所示的中间体二；

c、用Corey-chaykovsky试剂对步骤b所得中间体二的4′′-位羰基进行环氧化，得到如式所示的中间体三；

d、在碱性醇溶液中脱除步骤c所得中间体三的保护基，并用正丙胺对4′′-位环氧进行亲核加成，得到如式所示的目标化合物泰拉霉素。

2.根据权利要求1所述的制备泰拉霉素的新方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

a、将去甲阿奇霉素原料溶解于反应溶剂中，并依次加入适量缚酸剂、乙酰基保护剂，在10～45℃下反应，反应结束后，分离、纯化，得如式所示的中间体一，

所述反应溶剂为二氯甲烷或氯仿；

所述缚酸剂为二乙胺、三乙胺、二异丙基乙基胺或N-甲基氨基吡啶；

所述乙酰基保护剂为乙酸酐或乙酰氯，去甲阿奇霉素与保护剂的物质的量比为1.0：2.0～3.0；

b、将步骤a所得中间体一溶解于反应溶剂中，在-10～-45℃下进行Swern氧化反应，再加入适量缚酸剂，反应结束后，室温下分离、纯化，得如式所示的中间体二，

所述反应溶剂为二氯甲烷或氯仿；

所述Swern氧化反应的氧化体系为二甲亚砜-五氧化二磷、二甲亚砜-三氟乙酸酐或二甲亚砜-草酰氯，其中中间体一与氧化体系的物质量比为1.0:1.0～1.5；

所述缚酸剂为二乙胺、三乙胺或二异丙基乙基胺；

c、步骤b所得中间体二在-10～-78℃，碱性环境下，用Corey-chaykovsky试剂进行环氧化反应，分离、纯化得如式所示的中间体三，

所述反应溶剂为四氢呋喃；

所述Corey-chaykovsky试剂为硫叶立德或硫氧叶立德，中间体三与Corey-chaykovsky试剂物质量比为1.0：2.0～3.5；

环氧化过程中所用碱为叔丁醇钾、六甲基二硅基氨基钾或氢化钠；

d、利用碱性醇溶液脱除步骤c所得中间体三的保护基，并用正丙胺对4′′-位环氧进行亲核加成，分离、纯化即得如式所示的目标化合物泰拉霉素，

脱除保护基反应的反应中，碱性醇溶液中的碱性物质为K₂CO₃-MeOH、Cs₂CO₃-MeOH、Na₂CO₃-MeOH或K₂CO₃-EtOH，所使用溶剂为甲醇、丙醇、异丙醇或正丁醇，反应温度为10～75℃；

中间体三与正丙胺的反应中，中间体三与正丙胺物质的量比为1.0：3.0～5.0，反应温度为45～85℃。

3.根据权利要求2所述的制备泰拉霉素的新方法，其特征在于，步骤a中：

反应溶剂为二氯甲烷，缚酸剂为三乙胺，保护剂为乙酸酐，

去甲阿奇霉素与保护剂物质的量比为1.0：2.5，

反应温度为20～30℃。

4.根据权利要求2所述的制备泰拉霉素的新方法，其特征在于，步骤b中：

反应溶剂为二氯甲烷，Swern氧化反应的氧化体系为二甲亚砜-三氟乙酸酐，缚酸剂为三乙胺，

中间体一与氧化体系的物质量比为1.0:1.5，

反应温度为-25～-15℃。

5.根据权利要求2所述的制备泰拉霉素的新方法，其特征在于，步骤c中：

Corey-chaykovsky试剂为硫叶立德，环氧化过程中所用碱为六甲基二硅基氨基钾，

中间体二与Corey-chaykovsky试剂物质量比为1.0：3.5，

反应温度为-35～-15℃。

6.根据权利要求2所述的制备泰拉霉素的新方法，其特征在于，步骤d中：

脱除保护基反应的反应中，碱性醇溶液中的碱性物质为K₂CO₃-MeOH，所使用溶剂为甲醇，反应温度为25～35℃，

中间体三与正丙胺的反应中，中间体三与正丙胺物质的量比为1.0：4.0，反应温度为55～60℃。