[发明专利]磷酸肌酸与精氨酸的组合物

说明书

技术领域

本发明涉及磷酸肌酸与精氨酸组成的组合物，属于药物制备技术领域。

背景技术

磷酸肌酸，分子式：C₄H₁₀N₃O₅P，分子量：211，英文名：Creatine Phosphate，化学名：N-[亚胺基(膦氨基)-甲基]-N-甲基甘氨酸。

临床上现使用其钠盐制成粉针剂注射用磷酸肌酸钠，用于心脏手术时加入心脏停搏液中保护心肌或缺血状态下的肌代谢异常。

磷酸肌酸在肌肉收缩的能量代谢中发挥重要作用。它是心肌和骨骼肌的化学能量储备，并用于ATP的再合成，ATP的水解为肌动球蛋白收缩过程提供能量。

氧化代谢减慢导致的能量供给不足是肌细胞损伤形成和发展的重要因素。磷酸肌酸水平不足在肌收缩力和功能恢复能力的损伤中具有重要的临床意义。实际上，在心肌损伤中，细胞内高能磷酸化合物的数量，与细胞的存活和收缩功能恢复能力之间存在紧密关系。所以保持高能磷酸化合物的水平成为各种限制心肌损伤方法的基本原则，同时也是心脏代谢保护的基础。

人体静脉给予磷酸肌酸的平均消除半衰期为0.09～0.2小时。缓慢滴注5g的磷酸肌酸40分钟后，血药浓度下降至5nmol/ml以下。10g剂量给药40分钟后，血药浓度可达10nmol/ml。

肌内注射磷酸肌酸500mg，5分钟后磷酸肌酸出现在血液中，30分钟后达到峰值，约为10nmol/ml，1小时后下降至4～5nmol/ml。2小时后，仍为1～2nmol/ml。750mg剂量给药的峰值浓度为11～12nmol/ml。

对组织的分析显示，外源的磷酸肌酸主要分布在心肌和骨骼肌，脑和肾组织次之，肺和肝组织最少。体内代谢和排泄过程为磷酸肌酸经催化去磷酸化形成肌酸，然后肌酸环化为肌酐，最后经尿排泄。

精氨酸，即L-精氨酸，化学名：L-2-氨基-5-胍基戊酸，英文通用名：L-ARGININE，分子式：C6H14N4O2，分子量：174为一碱性氨基酸，PH值在10.5-12.0之间。精氨酸是一种常用的药用辅料，主要用于调节酸性药的PH值至中性，如含精氨酸的头孢他啶，为头孢他啶和精氨酸的组合物，添加精氨酸助溶并调节注射剂pH值至中性，使之适合于注射。

磷酸肌酸本身的水溶解性不太好，而且显较强酸性，显然不适合于直接作注射制剂。现在临床上广泛使用的是磷酸肌酸的二钠盐(四水合物)，简称磷酸肌酸钠，其粉针制剂名为注射用磷酸肌酸钠，易溶于水，pH值在8.0-9.0之间，稳定性不太好，需阴凉处(20°以下)保存。

磷酸肌酸钠偏碱性(pH值在8.0-9.0之间)，所以注射时血管刺激性比较大，而且其含钠量比较高，部分病人不太适合。

针对磷酸肌酸钠的这些缺点，CN101012240(申请号：200710026641.1)(发明名称：磷酸肌酸精氨酸盐及其制备方法)申请了磷酸肌酸精氨酸盐的发明专利，以克服磷酸肌酸钠刺激性比较大、含钠量比较高的缺点。

同时还有一些磷酸肌酸钠的其它专利，以提高、改善其某些缺陷，在此不一一赘述，但所有已申报磷酸肌酸钠相关的专利，基本上都是基于对磷酸肌酸成盐改变酸根、改变结晶、改变成有机胺盐等所做出的各种改进，他们和本发明的组合物有着本质的区别和不同。

发明内容

本发明不以成盐来改善磷酸肌酸的溶解性及其它缺陷，而是通过磷酸肌酸和药用辅料精氨酸的一定比例的组合，达到让磷酸肌酸快速溶解成中性、澄清、透明可供注射使用的溶液，当然该组合物也具有良好的溶出性，可用于制备成口服制剂。

本发明所提供的为一种磷酸肌酸和精氨酸的组合物。该组合物含有磷酸肌酸和精氨酸，磷酸肌酸和精氨酸的最佳重量比为1∶1.65(按磷酸肌酸钠药品标准项下含量测定方法折干折纯计算)。

在最佳重量比1∶1.65时，磷酸肌酸和精氨酸的摩尔比为1∶2，该比例的组合物溶解性好，溶解后澄清、透明，几乎没有颜色，溶解于注射用水后为中性，PH值在7左右，最适合注射时使用。

该组合物在最佳比例附近上下，组合物中磷酸肌酸也可充分溶解，溶解后呈溶液呈弱酸或弱碱性，虽有一定的酸碱性，但在一定范围内时(一般要求pH值在5-9范围内)，组合物溶解后的酸碱性比较弱，仍可以作为注射剂使用，组合物的合适重量比例范围为1∶0.8到1∶2.5(按磷酸肌酸钠药品标准项下含量测定方法折干折纯计算)。