[发明专利]3-氨甲基氧杂环丁烷及其有机酸盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及3-氨甲基氧杂环丁烷及其有机酸盐的制备方法，特别涉及3-氨甲基氧杂环丁烷及其草酸盐/醋酸盐的制备方法。

背景技术

氧杂环丁烷类化合物以其独特的结构和性质在化学合成药物中占有重要的地位，在天然产物中也常被发现。氧杂环丁烷化合物含有电负性强的氧原子，使其具有较大的极性，有利于降低药物分子的亲脂性。氧杂环丁烷化合物具有的环状刚性结构使其拥有足够的体积占据空腔。另外其稳定的化学性质使得含有此结构的药物分子的代谢稳定性大大提高。作为或者取代相似的药效团单元（如偕二甲基以及羰基官能团）能够引起药物的pKa、水溶性、脂溶性、代谢稳定性等性质的改变（Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45, 7736 – 7739;  J. Med.Chem. 2010, 53, 3227-3246），形成具有特殊空间构型或构象的分子，从而能匹配生物体内不同生物大分子的空间结构，产生不同的生理活性或效用。3-氨甲基氧杂环丁烷是氧杂环丁烷类化合物中的一种，其结构中除了含有氧杂环丁烷结构外，还有一个氨基甲基，这使得它很容易通过酸胺缩合，还原胺化等经典反应引入到底物分子中，解决了环氧丁烷结构不易直接合成的问题。

文献（J. Med.Chem. 2010, 53, 3227-3246）中报道了一个偕二甲基被氧杂环丁烷取代的例子，通过表1数据我们可以清楚的看到化合物2比化合物1的溶解度提高了20多倍，在人类和老鼠的肝脏中的清除率也大大减小，同时pKa值也相应变小。

表1：化合物1和2数据对比

化合物logD(logP)溶解度肝脏清除率（人类/老鼠）pKa1未测定4>1000/8609.423.3（4.0）9142/3808.0

文献生物有机与药物化学快报（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2006, 5968–5972）报道指出，将化合物3酰胺氮上的取代基由乙基换成含有3-氨甲基氧杂环丁烷衍生物骨架，所得到的化合物4对治疗精神类疾病相关的靶点甘氨酸转运体1的抑制活性提高了7倍多。

专利WO2007125405报道了一系列取代的2-氨基稠环类化合物对c-Jun 氨基末端激酶(JNK)的抑制作用，是一类潜在的糖尿病和肥胖症的治疗药物。其中报道的环氧丁烷取代的化合物5的抑制浓度K_i可以达到170 nM。

专利WO2007002481报道了含有3-氨甲基氧杂环丁烷骨架的药物分子6对抑制急性艾滋病毒感染具有活性，并且没有细胞毒性。