[发明专利]稳定的含有胸腺肽1衍生物的药物制剂

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域。具体地说，本发明涉及包含胸腺肽1衍生物储存稳定的药物制剂。

技术背景

多肽类药物目前已广泛应用于临床研究或治疗过程中。稳定的、高品质的、能够产业化生产的治疗性多肽类药物制剂，对于研究人员来说，还是一个重大的挑战。多肽类药物制剂的稳定性包括：化学稳定性和物理稳定性两大方面；影响其化学稳定性的因素主要是共价键的变化，如水解、脱氨、氧化、消旋或交联作用；影响物理稳定性因素包括变性、聚集、吸附或沉淀等。

胸腺中包含多种激素，其中胸腺肽、胸腺五肽、胸腺肽α1都是胸腺激素类的免疫调节剂，具有调节T淋巴细胞发育、分化和成熟的作用，同时能修复受损的T淋巴细胞，在人体免疫系统中发挥着重要作用。胸腺肽是动物胸腺提取物，含有各种胸腺激素，而胸腺五肽和胸腺肽α1是人体胸腺激素中重要的活性组分，由人工合成，有效成分确切，作用机制清楚，无需皮试。1985年，胸腺五肽在意大利以商品名“Timunox”上市，在临床推广过程中，胸腺五肽由于纯度高、质量稳定、疗效确切、安全可靠而受到广大医患的欢迎；胸腺肽α1：在上世纪末，意大利赛生公司的产品“Zidaxin”已进入我国市场，单独使用或与抗病毒药物和抗癌症药物联用具有较好疗效，而且在国外也已在30多个国家获得批准上市。临床应用证明胸腺肽α1安全性好，几乎无不良反应，使用前无需皮试。

胸腺肽及胸腺素α1的注射液，在储存过程中，含量和活性有所下降(Wu Ying，et al和Liu Rui，et al)；目前，市售多为注射用的胸腺肽及胸腺素α1的冻干粉针，这不仅在临床上给医患使用增加了很多麻烦，而且还使得制造成本明显提高。

因此，采用不同的制备工艺以及加添不同种类的稳定剂，常用于多肽类药物制剂的开发中，以提高其稳定性。对于非胃肠道制剂来说，储存期限至少为一年或者更长。考虑到样品运输过程的温度变化及震荡情况。因此，有必要改善胸腺素及其衍生物药物组合物的稳定性。

发明内容

本发明的目的在于提供包含胸腺肽1衍生物、药学可接受的表面活性剂、稳定剂以及等渗调节剂的储存稳定的药物组合物，其中所述组合物的pH范围为3.0至10.0。

其中，优选地，

所述的胸腺肽1衍生物为PEG修饰的胸腺肽1及其类似物，其浓度选自0.1mg/ml至25.6mg/ml、0.8mg/ml至25.6mg/ml或1.6mg/ml至12.8mg/ml；

所述的表面活性剂选自聚山梨酯80、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60或泊洛沙姆188，优选聚山梨酯80或泊洛沙姆188；其用量为0.01％至10％，优选0.05％至5％；

所述的稳定剂选自L-谷胱甘肽、L-精氨酸、L-组氨酸、精氨酸、硫代硫酸钠、亚硫酸钠或亚硫酸氢钠，优选L-谷胱甘肽；其用量为0.01％至5.0％，优选0.02％至0.5％；

所述的等渗调节剂选自氯化钠、甘露醇、山梨醇、甘油或木糖醇；

其pH的范围为3.0至10.0；

还包含药学可接受缓冲液，可选自磷酸盐或/和醋酸及其盐缓冲液，优选醋酸、醋酸钠、醋酸铵、醋酸钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠或/和磷酸二氢钠。

在一个实施例中稳定剂的浓度是0.01％至约5.0％；

在另一实施例中稳定剂的浓度是0.2％；

在另一实施例中用到稳定剂是L-谷胱甘肽；

在另一实施例中表面活性剂的浓度为0.01％至约10％；

在另一实施例中表面活性剂的浓度为0.05％至约2％；

在另一实施例中用到的表面活性剂为泊洛沙姆188；

在另一实施例中用到的表面活性剂为Tween80；

在一个实施例中缓冲液的pH值为3.0-10；

在另一实施例中缓冲液的pH值为5-7.5；

在另一实施例中缓冲液的pH值为6.8；

本发明的又一目的在于提供制备所述的药物组合物的方法，其包括将所述胸腺肽1衍生物溶解并且混合稳定剂和等渗调节剂，经脱碳、冷却后，再低温将药物缓慢溶解的制备过程，

其中，优选地，

所述的溶解是在低温条件下完成，优选0℃和30℃之间，更优选0℃和20℃之间，更优选0℃和15℃之间；

其pH在3.0至10.0之间，优选4.5至8.5之间，更优选5.0至7.5之间，更优选6.8、7.2或6.5；

其在制备药物组合物后无菌过滤分装充氮气封装。