[发明专利]一种氟鼠酮及其中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种灭鼠药及其中间体的合成方法，具体说是一种氟鼠酮及其中间体3-(4-三氟甲基苄氧苯基-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酮的合成方法。

背景技术

氟鼠酮(Flocoumafen)，化学名为：4-羟基-3-(1，2，3，4-四氢-3-(4-((4-三氟甲基苄氧基)苯基)-1-萘基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮，是一种第二代抗凝血类灭鼠药，可以有效杀灭抗性鼠，其化学结构式(I)如下式所示：

欧洲专利EP0098629公开了一种制备中间体3-对羟苯基-1，2，3，4-四氢萘-1-酮(式IV化合物)的常用方法，其反应路线如下：

该路线在环合制备3-对甲氧基苯基-1，2，3，4-四氢萘-1-酮(式III化合物)时，使用多聚磷酸(PPA)，其用量为反应原料摩尔量的5～6倍，由于多聚磷酸是非常粘稠的液体，量取和使用都不方便，所以大量多聚磷酸的使用，给反应投料以及后处理带来很大困难，同时大量含磷废水的产生，给三废处理带来麻烦，不适合大规模工业化生产。

文献报道的制备式(I)化合物的方法，是在专利EP0098629公布的中间体3-对羟苯基-1，2，3，4-四氢萘-1-酮(式IV化合物)制备方法的基础上，经下述反应得到的：

上述合成路线中，经醚合成反应制备3-(4-三氟甲基苄氧苯基-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酮(式VI化合物)时，有两种方法，方法一：在2004年《生物有机化学与医药化学通讯》(Jung J C，et al.Bioorg Med Chem Lett，2004，14(22)：5517-5531)中记载，将3-对羟苯基-1，2，3，4-四氢萘-1-酮(式IV化合物)与对三氟甲基卤苄(式V化合物)在NaH存在下，以四氢呋喃(THF)为溶剂存在下，0℃反应1h，反应收率67％；方法二：在2005年《医学动物防制》(王天桃，钱万红，姜志宽.<新型杀鼠剂的合成及药效研究>.2005，21(8)：655)中记载，将3-对羟苯基-1，2，3，4-四氢萘-1-酮(式IV化合物)与对三氟甲基卤苄(式V化合物)在KOH存在下，以二甲基亚砜(DMSO)为溶剂存在下，室温搅拌过夜，反应收率28％。上述方法反应收率低，得到的产品纯度不高，并且存在方法的可重复性差，或者反应时间过长等问题。上述方法只能用于实验室研究及小批量生产。

发明内容

发明目的：为了克服现有技术的不足，本发明的第一目的在于提供一种简单有效、易于操作、环境友好，能提高产品收率和纯度，适用于工业化生产的氟鼠酮中间体3-(4-三氟甲基苄氧苯基-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酮的合成方法。

本发明的第二目的在于提供一种氟鼠酮的合成方法。

技术方案：为了解决上述第一目的，本发明所采用的技术方案为：

一种氟鼠酮中间体3-(4-三氟甲基苄氧苯基-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酮的合成方法，该方法为：将3-对羟苯基-1，2，3，4-四氢萘-1-酮，溶于1号有机溶剂中，然后在缚酸剂、相转移催化剂的存在下与对三氟甲基卤苄发生醚合成反应，反应温度介于25℃与所述有机溶剂的沸点之间，反应6～15小时，得到氟鼠酮中间体3-(4-三氟甲基苄氧苯基-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酮粗品，将粗品过滤，蒸除滤液中的溶剂，甲醇重结晶得到所述中间体3-(4-三氟甲基苄氧苯基-4-基)-1，2，3，4-四氢萘-1-酮；其中3-对羟苯基-1，2，3，4-四氢萘-1-酮∶对三氟甲基卤苄∶缚酸剂∶相转移催化剂摩尔比为1∶1～1.5∶0.005～0.05∶1.5～2.5。

所述1号有机溶剂选自乙腈、二氧六环、丙酮、四氢呋喃、正己烷、苯、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺的一种或多种。

所述的相转移催化剂可以为冠醚化合物、卤代季铵盐、叔胺无机酸盐、强碱性叔胺和聚乙二醇中的任一种。

所述冠醚化合物为含有4-10个氧的冠醚化合物，如12-冠醚-4，15-冠醚-5，18-冠醚-6等。