[发明专利]治疗糖尿病的组合物和方法

说明书

本申请要求2009年9月23日提交的美国临时申请61/245,036的优先权，并通过全文引用结合于本文中。

版权申请

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发明背景。

发明领域

本发明涉及治疗糖尿病、代谢综合征、高甘油三脂血症和肥胖症的新方法和组合方法。具体说来，本发明涉及通过将与单胺再摄取抑制剂联合的特定的天然生成的化合物传递至下消化道，以预防治疗期间增加的成瘾行为的方式治疗糖尿病、代谢综合征、高甘油三脂血症和肥胖症。

相关领域的描述

减肥手术(bariatric surgery)的应用是受欢迎的并是治疗肥胖症非常有效的方法。然而，已经报道这类手术后体重减轻的那些人常常表现出其它成瘾类型行为以替代饮食成瘾循环。成瘾行为诸如酒精成瘾、药物成瘾、赌博瘾、性瘾等被报道。此外，还报道某些人增加的饥饿渴望。已经建立了这样的理论：虽然克服食物摄取的生理学难题，但减肥手术并未能处理肥胖症中观察到的促成饮食增加的享乐奖励系统(hedonic reward system)。因此，尽管手术克服非本质难题(peripheral problems)，但其造成消耗食物量和在生理学奖励刺激系统中要予以补偿的需要之间的差异。

糖尿病是越来越严重的世界性健康威胁，并被认为是发达国家和发展中国家的主要健康风险。II型糖尿病占绝大部分涉及糖尿病的病例，并被视作美国的第七大主要死因。看来，II型糖尿病发病的主要促成因素是超重。仅在美国，就估计超过1760万人患有糖尿病，估计另外570万人不知道他们患有糖尿病。此外，有约5700万美国人被认为处于糖尿病前期。

也把II型糖尿病称为非胰岛素依赖的糖尿病。其通常表现为其本身不能适当地调节血糖水平。这与特征在于在胰腺生成胰岛素方面有缺陷的I型糖尿病相反。换句话说，II型糖尿病个体似乎患有胰岛素抵抗。已经证实促进II型糖尿病发展的因素包括肥胖症、遗传背景、年龄、膳食和缺乏运动中的一种或多种。II型通常称为“成年发病型”，不过由于膳食是可能在几乎任何年龄发生的因素。

II型糖尿病可引起血和尿中的葡萄糖水平升高，这依次可引起饥饿、排尿、干渴和代谢问题。如果该疾病不治疗，最常见的严重结果包括心脏病、肾病和失明。目前采用几种治疗。因为肥胖症往往是糖尿病的致病因子，食物和运动通常是前线防御。治疗剂也用作第二道防御线，包括采用降低葡萄糖的血和尿水平的胰岛素或药物。

目前用于II型糖尿病的几种药物包括胰岛素促分泌剂、葡萄糖降低效应物(effectors)、GLP-1类似物、DPPIV抑制剂、过氧化物酶体增殖物(proliferator)激活剂活化的受体-γ的激活剂和α-葡萄糖苷酶抑制剂。由于目前这些治疗具有与它们相关的几个问题，仍需要供选择的治疗方法以治疗II型糖尿病。

胃肠激素是一种类型的胃肠激素，其中，它在饮食后，甚至在血糖水平升高前，使自胰岛(islets of Langerhans)的β细胞释放的胰岛素的量增加。它们以其最高水平自结肠中的L-细胞分泌。它们还通过减轻胃排空减缓进入血流中的营养素的吸收速度，并可直接减少食物摄取。它们还抑制胰高血糖素自胰岛的α细胞释放。胰高血糖素如肽-1 (GLP-1)，其常常被称为肠降血糖素，是经L细胞分泌的胃肠激素。胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) (肠降血糖素)已经被确认为如果刺激其分泌可能用来治疗糖尿病的一种组合物。

GLP-1是自肠内分泌L细胞分泌的肽并具有在过去二十年间在许多出版物中已经描述过的多种生理学作用。最近，大量研究已经集中于GLP-1在治疗疾病和障碍诸如糖尿病、紧张状态、肥胖症、食欲控制和饱满感、阿尔茨海默病、炎症和中枢神经系统疾病方面的用途。然而，由于难以给药和缺乏充分的体内稳定性，肽在临床治疗中的用途严重受限。因此，已经认为能直接模拟GLP- 1的效用或能增加GLP-1分泌的小分子是在治疗上述各种疾病或障碍，即糖尿病和肥胖症中增加肠降血糖素生成的治疗选择。

PYY是胃肠激素(肽YY)，它是经回肠和结肠中的细胞响应食物摄取而释放出的短(36个氨基酸)蛋白。它降低人的食欲。PYY发现于胃肠道尤其是回肠和结肠的粘膜中的L-细胞。在食道、胃、十二指肠和空肠中也有少量(约1-10%)的PYY。PYY在血液循环中的浓度餐后(食物摄取后)增加并因禁食而下降。