[发明专利]哌啶衍生物及其治疗肥胖症、糖尿病、异常脂肪血症和动脉粥样硬化的用途

说明书

本发明涉及可用作HSL抑制剂的新型哌啶衍生物。

本发明具体地涉及式(I)化合物：

其中

R¹是烷基，环烷基，环烷基烷基，卤代烷基，噻吩基，取代的噻吩基，苯基，取代的苯基，苄氧基，取代的苄氧基，吡啶基，取代的吡啶基，嘧啶基或取代的嘧啶基，其中取代的噻吩基，取代的苯基，取代的苄氧基，取代的吡啶基和取代的嘧啶基被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自：烷基，环烷基，卤素，羟基，烷氧基，环烷基烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基磺酰基和环烷基磺酰基；

R²是氢，烷基或环烷基；

R³是2，3-二氢化茚基，取代的2，3-二氢化茚基，吡啶基，取代的吡啶基，嘧啶基，取代的嘧啶基，苯基或取代的苯基，其中取代的2，3-二氢化茚基，取代的吡啶基和取代的嘧啶基被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自：烷基，环烷基，卤素，羟基，烷氧基，环烷基烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基和烯基，并且其中取代的苯基是被一个取代基取代的苯基，所述的取代基选自：烷基，环烷基，卤素，羟基，烷氧基，环烷基烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基和烯基；

R⁴是氢，烷基或环烷基；

R⁵和R⁶中的一个是氢，烷基或环烷基，并且另一个是氢，烷基，环烷基，苯基或取代的苯基，其中取代的苯基是被一至三个取代基取代的苯基，所述的取代基独立地选自：烷基，环烷基，卤素，羟基，烷氧基，环烷基烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，烷基磺酰基和环烷基磺酰基；

R⁷是氢，烷基或环烷基，其中在R¹是苄氧基的情况下，则R²和R⁷都是氢；

A¹是羰基，-S(O)₂-，-NHC(O)-或-CR⁵R⁶-；

A²是-O-或-NR⁷-；

及其药用盐；

条件是不包括1-苄基-4-二甲基氨基-哌啶-4-甲酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺和4-二甲基氨基-1-异丙基-哌啶-4-甲酸苯基酰胺。

白脂肪组织(WAT)的主要生理学作用是在其它组织需要时供应能量。在哺乳动物中，白脂肪组织是主要的能量贮藏库，在能量过剩时以三酰甘油(TAG)的形式积累能量储存(Wang M.等，Chem.Biol.，2006，13，1019-10271；Gregoire F.M.等，Physiol.Rev.，1998，78，783-809)。然而，与TAG合成不同，(所述TAG合成还在肝中高水平地发生用于极低密度脂蛋白(VLDL)生成)，用于提供脂肪酸作为其它器官使用的能源的脂解是只有脂肪细胞才有的。游离脂肪酸(FFA)从TAG的释放以有序并且受控的方式进行(Unger R.H，Annu.Rev.Med.2002，53，319-336；Duncan R.E.等，2007，Annu Rev Nutr，27，79-101；Jaworski K.等，2007，Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，293，G1-4)，其由儿茶酚胺刺激并且由激素类如胰岛素，胰高血糖素和肾上腺素调节。

据信在WAT中对于甘油三酯的激素调节水解起作用的最重要的酶是激素敏感脂酶(HSL)。该酶也存在于肝、骨骼肌、胰和肾上腺中。在基础状态下，其对其底物具有最小的活性。通过激素类刺激脂肪细胞激活化蛋白激酶A，从而导致HSL和脂滴包被蛋白即围脂滴蛋白的磷酸化。围脂滴蛋白的磷酸化导致其从脂滴中脱除，以及磷酸化的HSL从细胞液迁移到脂滴中，在那里，其催化甘油三酯的水解(Wang M.等，Chem.Biol.，2006，13，1019-10271)。