[发明专利]一种钌(Ⅱ)配合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及抗肿瘤药物的制备领域，具体涉及一种钌(II)配合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

癌症已经成为威胁人类生命健康的头号杀手，世界各国高度重视癌症的预防与治疗，开发高效、低毒、广谱、高选择性的抗癌药物成为长期的战略目标。70年代初，发现顺铂具有抗肿瘤活性，1979年，美国医药食品管理局(FDA)批准了顺铂作为治疗癌症的药物应用于临床。顺铂是金属配合物作为抗癌药物第一个应用于临床的无机药物，此后其他铂配合物作为抗肿瘤药物相继上市或应用于临床。但是铂配合物存在的缺点是：毒副作用较大，包括肾毒性、耳毒性、神经毒性及胃肠道毒性，易造成病人的肾毒、恶心、厌食和神经障碍等问题；水溶性小；使肿瘤细胞产生获得性耐药性；须注射给药。因此，研究开发其他金属配合物作为抗肿瘤药物是一个重要课题。

在具有抗肿瘤活性的金属配合物中，钌配合物是非铂类药物研究中的佼佼者，国际上普遍认为：钌和钌的配合物属于低毒性，容易吸收并在体内很快排泄，将成为最有前途的抗癌药物之一。钌配合物与顺铂相似，与临床应用的抗肿瘤药物具有不同的抗肿瘤机制，并且它与顺铂的抗肿瘤机制也不尽相同。与顺铂产生交叉耐药的比例较小。这些都意味着钌配合物作为抗肿瘤药物具有良好的应用前景。

70年代，合成和表征了第一个被用于抗肿瘤活性研究的钌配合物cis-[Ru(DMSO)₄Cl₂]，80年代后期，Keppler等设计并合成了通式为HL[RuL₂Cl₄]和(HL)₂[RuLCl₅](L为含N杂环小分子)且有较好水溶性的钌配合物，体内抗肿瘤活性试验取得了令人惊喜的结果。1991年在改造顺式前体的合成过程中合成了反式前体，随后在此基础上合成了大量的该类型化合物，其中的明星分子当属NAMI-A。

1998年，欧洲联合8个国家实验室重点研究钌配合物的抗癌药物；进一步开发钌配合物抗肿瘤作为抗肿瘤药物的应用。2001年，首个作为抗肿瘤药物进入临床的钌配合物为NAMI-A，基本通式为[ImH][trans-RuCl₄(dmso-S)(Im)Im＝imidazole)]，结构如下式，

NAMI-A对肺部的转移瘤效果明显，2001年，已经作为有效的抗肿瘤药物在荷兰的阿姆斯特丹进入了I期临床，2003年顺利进入了II期临床。

第二个进入临床的钌配合物是KP1019，基本通式为[HL][trans-Ru(III)L₂Cl₄])]，结构如下。KP1019主要是对结肠癌起作用。在2003～2006年顺利完成了I期临床。另外两个具有类似结构的钌配合物ICR([ImH][trans-RuCl₄(Im)₂]，其中Im＝imidazole)和IndCR[IndH][trans-RuCl₄(Ind)₂]，其中Ind＝Indazole也于2003年进入I期临床。以后相继发现一些具有良好抗肿瘤活性的配合物。如Ru(III)的二聚物，Na₂[{trans-RuCl₄(dmso-S)}₂(-L)]，(L＝heterocyclic bridging N-ligand)等也进入I期临床。所述药物的结构如下。

其中的KP1019于2003-2006年完成了一期临床实验，并证明它能通过线粒体途径诱导细胞凋亡，能抑制一些顺铂不起作用的肿瘤的生长，而且在体内和体外实验中，均无耐药性，接受该药物治疗的病人，也没有很严重的副作用。

然而，现有钌配合物仍存在稳定性差，易水解和毒性大的缺点，抗肿瘤的活性仍有待提高。

发明内容

本发明的目的在于根据现有的钌配合物中存在的稳定性差、易水解、毒性大等确定，提供一种稳定性好、不易水解、毒性小、抗肿瘤活性高的钌(II)配合物。

本发明另一目的在于提供上述钌(II)配合物的制备方法。

本发明另一目的在于提供上述钌(II)配合物的应用。

本发明另一目的在于提供一种包含上述钌(II)配合物的药物组合物。

本发明还有一个目的在于提供一种包含上述钌(II)配合物的药物制剂。

本发明上述目的通过以下技术方案予以实现：