[发明专利]青霉烷酸1,1-二氧化物(舒巴坦)的组合物及其酯类、盐类以及制备方法

说明书

技术领域

本发明的领域是青霉烷酸1，1，-二氧化物的组合物舒巴坦及其酯类、盐类，以及制备所述组合物和其酯类、盐类的方法。

背景技术

某些细菌对抗生素β-内酰胺抗类生素的抵抗能力是来源于这些细菌自身产生的β-内酰胺酶。大量现存的研究和发现都与β-内酰胺酶抑制剂有关。该抑制剂能够加强抗生素β-内酰胺抗类生素的活性。

青霉烷酸1，1，-二氧化物、盐类及衍生物已经被证明存在显著的β-内酰胺酶抑制作用(抗微生物剂，阿根特斯切墨特尔，1978年，14期，第144页)。这一现象被用来制备和使用青霉烷酸1，1-二氧化物、酯类或者盐类和各种抗生素组合(氨苄西林+阿莫西林+头孢菌素)。

大量的科技文章描述了将6-卤代和6，6-二卤代青霉烷酸1，1-二氧化物进行脱卤反应的方法。

例如，催化氢化(J.Org.Chem(1982)473344)三丁基烯氢化物的使用(Tetrahedron(1983)39，2477)，锌在盐酸介质中的使用(EP92286)，铁在盐酸介质中的使用(西班牙专利2010-485-A)，镁在盐酸介质中的使用(美国专利4.554.104)，镉在硫酸介质中的使用(ES548296)，电化学还原(Pharmazie(1990)45，63)，双金属体系的使用(Pb+Al)(Bull.Chem.Soc.Jpn(1992)62，627)以及其他的例子。

发明内容

本发明特定来说用于克服现有技术中存在的缺点。

本发明涉及的是一种药学上符合总方程式(I)的青霉烷酸1，1-二氧化物舒巴坦的组合物及其酯类、盐类，以及制备所述组合物及其酯类、盐类的方法。

其中R代表一个氢原子或者一个碱金属原子(Na，K)或者-CH₂R³；

R³代表一个氢原子或者一个卤素原子(Cl，Br)或者-O-COR³³；

R³³代表一个有1到5个碳原子的自由基烷基，其特点是对符合总方程式(II)的化合物进行脱卤：

其中X代表一个氢原子，不管事先有没有分离，R的含义同上文中的解释；含有锰(锰以粉状的形式混合在水及有机溶液混合形成的酸性介质里面)。

本专利的特征是符合总方程式(I)的化合物的脱卤是通过加锰(该处锰是粉状的，在水以及有机溶液混合形成的酸性介质里面)进行的，而且对其他描述的程序也有很多益处。

例如，不使用氢，因为要进行催化氢化，氢会增加燃烧或者爆炸的危险。不需要使用特殊的设备或者工具来进行超高压的操作行为。所以，也不需要使用高价格的催化剂，例如钯氧化物或者氧化铂。

使用低成本和容易买到的活性剂。本发明方法的另一个优点是能够获得高纯度的，容易被转化的青霉烷酸1，1-二氧化物，而不需要事先对用于进行治疗用途的，人用或者兽用药品中的盐类或者酯类进行直接的纯化和分离。甚至，当对其进行分离，将获得白色或者黄白色的产品。同时，和描述的其他程序中提到的是不一样的。

同时，在脱卤的过程当中，也证明了该程序的优点之一是不对pH值得变化而表现敏感，这样就可以在大范围的pH值(例如在2.5和7.0之间)范围内进行程序，而不会影响效率和最终产品的纯度，这样的效果是在酸性介质中使用金属等的其他方法中所达不到的。

可以使用的酸如：硫化溴代醇盐酸，高氯酸，烷基和芳磺酸(例如，安珀莱特IR 120)，等等。

根据HUSINEC等人发表的方法中对相应的例子进行的描述，6，6-二溴-青霉烷酸1，1-二氧化物是根据某个修改方案进行准备的。(Coll，Czech，Chem，Commun，(1989)54，1370).

反应是在一个水和有机溶液的混合物里面实现的；最好是乙酸乙酯。

评估是根据HPLC和USP(1990)，第1280页进行的。

具体实施方式

根据本专利发明，在下面的例子中，说明了符合(I)方程式的化合物的准备过程，及由该过程得到的组合物。

实施例1：