[发明专利]一种新型酮内酯衍生物、制备方法及其药物组合物

权利要求书

1.一种具有下述通式I或II的化合物及其与无机酸或有机酸形成的可接受的盐或酯：

其中，Ar代表芳杂环烃基、或取代芳杂环烃基；X为氢或氟。

2.如权利要求1所述的化合物或可接受的盐或酯，其特征在于，

所述Ar为含氮、硫、或者氧原子杂环；或者Ar为取代的含氮、硫、或者氧原子杂环。

3.如权利要求2所述的化合物或可接受的盐或酯，其特征在于，

所述Ar为咪唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并吡嗪基、苯并哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、咪唑苯基、吲哚基、噻吩基；

或者，Ar为取代咪唑基、取代吡啶基、取代嘧啶基、取代苯并吡嗪基、取代苯并哒嗪基、取代喹啉基、取代异喹啉基、取代咪唑苯基、取代吲哚基、取代噻吩基。

4.如权利要求2所述的化合物或可接受的盐或酯，其特征在于，

所述Ar为3-吡啶基、5-嘧啶基、3-喹啉基、4-异喹啉基、4-喹啉基、5-异喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、4-(1-咪唑)苯基、2-噻吩基。

5.如权利要求1所述的化合物或可接受的盐或酯，其特征在于，

所述无机酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸或磷酸；

所述有机酸选自醋酸、丙二酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、马来酸、富马酸或者硬脂酸。

6.一种制备如权利要求1所述化合物的方法，其特征在于，包括：

(1)、具有如下通式III的化合物：

其中，所述R基相应的为乙酰基、苯甲酰基或者三甲基硅基；所述保护试剂用于实现R保护基；

(2)、在THF单溶剂或者THF/DMSO混合溶剂中，在炔丙基化试剂和强碱的共同作用下，选择性置换步骤(1)化合物的9-肟羟基上的乙酰基、苯甲酰基或者三甲基硅基；然后用氧化试剂将3-OH氧化成3-羰基，得到通式IV化合物；

或者，在THF单溶剂或者THF/DMSO混合溶剂中，在炔丙基化试剂和强碱的共同作用下，选择性置换步骤(1)化合物的9-肟羟基上的乙酰基、苯甲酰基或者三甲基硅基；然后使用关环试剂将11，12-OH关环，再用氧化试剂将3-OH氧化成3-羰基，得到通式V化合物；

其中，所述R基相应的为乙酰基、苯甲酰基或者三甲基硅基；

(3)、在乙腈、THF或DMF溶剂中，钯盐和铜盐的催化下，取代芳香烃与9-肟羟基上的炔丙基作用形成芳香侧链，并脱去2′-O-R保护基，得到具有如下通式I或者II的化合物；

或者，在乙腈、THF或DMF溶剂中，钯盐和铜盐的催化下，取代芳香烃与9-肟羟基上的炔丙基作用形成芳香侧链；进一步在2-位引入氟原子，并脱去2′-O-R保护基，得到具有如下通式I或者II的化合物

其中，Ar代表芳杂环烃基、或取代芳杂环烃基；X为氢或氟。

7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，

所述炔丙基化试剂与步骤(1)的化合物的当量比范围为1.0-4.0；

所述强碱与步骤(1)的化合物的当量比范围为1.0-4.0。

8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，

所述保护试剂选自醋酸酐、苯甲酸酐、三甲基硅氯或六甲基二硅胺烷；

所述炔丙基化试剂选自炔丙基溴或炔丙基碘；

所述强碱选自叔丁醇钾、氢氧化钾、氢化钠、或六甲基二硅氨钾；

所述关环试剂选自三光气、光气、或三氯甲基氯甲酰酯；

所述氧化试剂选自N-氯代琥珀酰亚氨/二甲硫醚、或者含有二甲亚砜的氧化组合试剂；

所述钯盐选自二氯双(三苯基膦)钯、或四(三苯基膦)钯；

所述铜盐选自碘化亚铜、或溴化亚铜。

9.一种用于抗菌治疗的药用组合物，其特征在于，包括抗菌有效量的具有以下通式I或者II的化合物，或其药物上可接受的加成盐或酯；以及药物上可接受的载体；

其中，Ar代表芳杂环烃基、或取代芳杂环烃基；X为氢或氟。

10.如权利要求1所述的化合物在制备用于抗细菌微生物感染治疗的药物中的应用。