[发明专利]环烷衍生物及其制备方法和在心脑血管病药物上的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种药用化合物及其制备方法和在心脑血管病药物上的应用，具体的涉及一类新的环烷衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

心脑血管疾病是严重危害人类健康的常见病、多发病，随着社会人口的老年化，发病率日益上升。据统计，全球每年有1600万人死于各类心脑血管疾病，是威胁人类健康的头号杀手。

血栓栓塞是导致心脑血管疾病的重要因素之一，冠状动脉疾病及其相应的缺血并发症可引起多种临床综合症，如中风、心肌梗塞或外周动脉疾病，主要病因就是在动脉中形成的血栓堵塞血管，引起严重缺血。以冠状动脉血栓和脑血栓为核心的血栓栓塞性疾病在我国也有很高的发病率和死亡率，因此，防止血栓也就成了心血管疾病领域当今最为热门的研究课题之一。目前在临床上用于血栓性疾病治疗的主要有抗凝药、抗血小板聚集药和溶栓药三大类组成。

二磷酸腺苷(ADP)是血小板激活、聚集效应放大的重要激动剂，通过阻断ADP受体来抑制血小板作用已经成为阻止病理性血栓形成(冠心病、脑血管病、肺栓塞、血栓静脉炎等)及心肌梗死、不稳定性心绞痛、周围血管疾病、充血性心衰等的重要手段，作为ADP受体拮抗剂的抗血小板聚集药得到医药界的广泛关注。目前临床上使用的ADP受体拮抗剂有噻氯吡啶(Ticlopidine)，氯吡格雷(Clopidogrel)和普拉格雷(Prasugrel)，各有优缺点。

US 4,529,596中公开了一种如下式的化合物和在心脑血管药物上的应用。

其中，Y代表OH；OR，R为低级直链或支链烷基；N(R_a)R_b，R_a，R_b为氢，低级直链或支链烷基、或共同形成杂环，该杂环可含有第二个杂原子，杂原子若为氮，氮上可以有取代基。但R、R_a或R_b不涉及环烷基或取代环烷基。

在US4,740,510和US5,288,726中，也存在上述类似情况，均未见Y部分为(取代)环烷氧基或(取代)环烷胺基。

发明内容

本发明的目的是为了提供一类新的具有抗血栓形成作用的环烷衍生物及其药学上可接受的盐、溶剂化合物、光学异构体或多晶型物，其中，环烷衍生物的结构式如(I)所示。

其中，R1为：A，B，C，代表的结构为

其中，R9为C₁-C₄烷羰基；

R2，R3为：氢，卤素，腈基，硝基，C₁-C₄烷基，C₁-C₄烷氧基；

X：NH，O；

m：0-5；

R4：氢，腈基，C₁-C₆烷基；

R5，R6，R7，R8：为氢，卤素，羟基，C₁-C₆烷基，苯甲氧基。

本发明中，C₁-C₄烷羰基作为一种基团或基团的部分，意指含有至多4个碳原子的烷羰基，包括乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、异丁酰基、仲丁酰基和叔丁酰基、戊酰基，优选乙酰基、丙酰基、丁酰基。C₁-C₄的烷基作为一种基团或基团的部分，意指含有至多4个碳原子的支链或直链烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，优选甲基、乙基。同样，C₁-C₄的烷氧基，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，优选甲氧基。本发明中，术语“卤素”指氟、氯、溴或碘，优选氟或氯，苯甲氧基也称苄氧基。

本发明中，所述的环烷衍生物较佳的为：

1.N-(2，2-二氟)环丙基-1，1-((2-氟苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基))乙酰胺、

2.N-环丙基-1，1-((2-氟苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基))乙酰胺、

3.α-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-邻氟苯乙酸环己酯、

4.α-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-邻氟苯乙酸环丁酯、

5.N-(2，2-二氟)环丙基-1，1-((2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基))乙酰胺、