[发明专利]噻吩衍生物及其制备方法和在药物上的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种药用化合物及其制备方法和在药物上的应用，具体的涉及一类新的噻吩衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

心脑血管疾病是严重危害人类健康的常见病、多发病，随着社会人口的老年化，发病率日益上升。据统计，全球每年有1600万人死于各类心脑血管疾病，是威胁人类健康的头号杀手。

血栓栓塞是导致心脑血管疾病的重要因素之一，冠状动脉疾病及其相应的缺血并发症可引起多种临床综合症，如中风、心肌梗塞或外周动脉疾病，主要病因就是在动脉中形成的血栓堵塞血管，引起严重缺血。以冠状动脉血栓和脑血栓为核心的血栓栓塞性疾病在我国也有很高的发病率和死亡率，因此，防止血栓也就成了心血管疾病领域当今最为热门的研究课题之一。目前在临床上用于血栓性疾病治疗的主要有抗凝药、抗血小板聚集药和溶栓药三大类组成。

二磷酸腺苷(ADP)是血小板激活、聚集效应放大的重要激动剂，通过阻断ADP受体来抑制血小板作用已经成为阻止病理性血栓形成(冠心病、脑血管病、肺栓塞、血栓静脉炎等)及心肌梗死、不稳定性心绞痛、周围血管疾病、充血性心衰等的重要手段，作为ADP受体拮抗剂的抗血小板聚集药得到医药界的广泛关注。目前临床上使用的ADP受体拮抗剂有噻氯吡啶，氯吡格雷和普拉格雷，均存在一定的缺陷，因此，需要寻找这种类型的新化合物。

US 4,529,596，US4,740,510和US5,288,726公开了类似结构的化合物。

发明内容

本发明的目的是为了提供一类新的具有抗血栓形成作用的噻吩衍生物及其

药学上可接受的盐、光学异构体，其结构式如(I)所示。

其中，R₁为：C₁-C₃烷基；

R₂为：氢，氯，氟；

R₃为：C₁-C₄烷基。

本发明中，C₁-C₃的烷基作为一种基团或基团的部分，是指含有至多3个碳原子的支链或直链烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基，优选甲基、乙基。C₁-C₄的烷基作为一种基团或基团的部分，意指含有至多4个碳原子的支链或直链烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，优选甲基、乙基。

本发明中，所述的噻吩衍生物较佳的为：

α-(2-乙酰氧-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-邻氯苯乙酸甲酯、

α-(2-乙酰氧-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-邻氯苯乙酸乙酯、

α-(2-乙酰氧-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-邻氟苯乙酸甲酯、

α-(2-乙酰氧-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-邻氟苯乙酸乙酯、

α-(2-丙酰氧-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-苯乙酸甲酯或

α-[2-异丁酰氧-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基]-苯乙酸乙酯。

本发明中，所述的药学上可接受的盐是噻吩衍生物与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、苦味酸或甲磺酸等有机酸，天冬氨酸或谷氨酸等酸性氨基酸形成的盐。

本发明还涉及一类药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的上述噻吩衍生物或其在药学上可接受的盐、光学异构体和药学上可接受的载体。本发明中，所述的药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，如稀释剂，赋形剂(如水等)，粘合剂(如纤维素衍生物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等)，填充剂(如淀粉等)，崩裂剂(如碳酸钙、碳酸氢钠)。另外，还可以在组合物中加入其他辅助剂，如香味剂和甜味剂等。

本发明的药物组合物，可以通过口服的形式施加于需要治疗的患者。用于口服时，可将其制备成常规的固体制剂如片剂或胶囊等。本发明的药物组合物的各种剂型可以采用药学领域常规的方法进行制备，其中活性成分的含量为0.1-99.9％，优选的含量为0.5-90％。

本发明的进一步目的是提供本发明的噻吩衍生物的制备方法，具体如下：

在有机溶剂中，碱性催化剂存在下，通式(II)的化合物和不同的酸酐(R₁CO-O-COR₁)反应制得如式(I)所示的化合物；