[发明专利]稳定的药物组合物，其含有至少一种单克隆抗体和至少一种包含疏水性取代基的两亲性多糖

说明书

由于其在治疗某些癌症和牵涉大量患者的一定数目的慢性疾病方面的特殊的效力，这些年来单克隆抗体取得了令人震惊的成功。在这些疾病中，可以提及各种不同形式的癌症，前列腺癌、乳腺癌、肝癌，还有其他病理学状况例如风湿性关节炎、某些感染性疾病、年龄相关的黄斑变性，等等。

从此之后，该家族的几种化合物成为了用于这些病理学状况的参考药物。

由于确立了单克隆抗体的治疗益处，因而许多生物制药公司致力于开发可以具有优异的治疗效果而同时具有更小的副作用的新型化合物。

然而，这些单克隆抗体大多数必须以重大的量进行施用以便达到所寻求的治疗效果。

主要的困难在于获得这样的药物组合物，其包含所需量的蛋白质，其中具有足够的贮存稳定性以便保证随时间过去的其效力并避免可能具有副作用(特别是免疫原性效应)的副产物的形成。

这是因为，观察到这些作为高分子量蛋白质的单克隆抗体在温度或机械应力的作用下容易地发生聚集。这在包括诸如阿瓦斯丁(Avastin)和爱比妥(Erbitux)的产品(它们目前已商业化)上观察到。它们的利用需要在使用前进行过滤，以便去除沉淀出的颗粒。显而易见的是，在这些条件下，无法检查所施用的活性物质的量以及未被过滤掉的杂质的性质和量。

为了获得具有高浓度的单克隆抗体的稳定药物组合物，已进行了许多尝试。

将提及例如：

-以CHUGAI名义的申请NZ534542，它涉及抗-白介素6受体或抗-HM1.24的抗体的稳定制剂，其包含作为稳定剂的糖，所述糖为非还原糖，二糖或三糖，

-以GENENTECH名义的申请WO2006/044908，它描述了在组氨酸缓冲液中的单克隆抗体的稳定制剂，所述制剂尤其可包含二糖，尤其是海藻糖和蔗糖，

-以Medimune名义的申请WO2008/121615，它涉及抗-干扰素抗体的制剂，所述制剂尤其包含组氨酸/柠檬酸盐缓冲液类型的缓冲液等，但也包含海藻糖或蔗糖。

所进行的大部分工作局限于，对于给定的抗体而言，寻找对于保留生物学活性来说有效的缓冲液。因此，这些逐一提供的解决方案并不是可推广的，并且进一步而言，它们经常显得是无效的，如对于许多商业产品可以观察到的那样。

通过采用同时包含羧酸盐基团和疏水性取代基的多糖，本发明使得能够解决单克隆抗体的稳定性的问题。

特别地，本申请人证明，所述同时包含羧酸盐基团和疏水性基团的经修饰的多糖：

-使抗体稳定，针对聚集和沉淀，

-增加溶解度，

-有助于溶解。

一般而言，本发明使得能够解决单克隆抗体的稳定性的问题。本发明涉及包含至少一种单克隆抗体和至少一种两亲性多糖的稳定的药物组合物。

例如，稳定的组合物将是包含单克隆抗体和两亲性多糖的组合物，其中在使用浓度下在水溶液中在56℃下温育48小时后没有觉察出任何聚集。

在一个实施方案中，所述两亲性多糖选自包含羧基官能团的多糖，所述羧基官能团中至少一个被标注为Hy的至少一个疏水性基团取代：

●所述疏水性基团(Hy)嫁接或连接至该阴离子多糖：

-要么通过官能团F′，所述官能团F′由于疏水性化合物的反应性官能团与该阴离子多糖的羧基官能团之间的偶联而产生，

-要么通过连接臂R，所述连接臂R通过键F而与该多糖相连接，所述键F由于连接臂前体R′的反应性官能团与该阴离子多糖的羧基官能团之间的偶联而产生，并且所述疏水性基团(Hy)通过官能团G而与连接臂R相连接，所述官能团G由于疏水性化合物的反应性官能团与连接臂前体R′的反应性官能团之间的偶联而产生，

●该阴离子多糖的未取代的羧基官能团以阳离子的羧酸盐形式存在，所述阳离子优选地为碱金属阳离子，例如Na⁺或K⁺，

●F为酰胺官能团、酯官能团、硫酯官能团或酸酐官能团，

●F′为酰胺官能团、酯官能团、硫酯官能团或酸酐官能团，

●G为酰胺官能团、酯官能团、硫酯官能团、硫羰酸酯官能团、氨基甲酸酯官能团、碳酸酯官能团或酸酐官能团，

●Hy为要么由于疏水性化合物的反应性官能团与该阴离子多糖的羧基官能团之间的偶联，要么由于疏水性化合物的反应性官能团与连接臂前体R′的反应性官能团之间的偶联而产生的基团，其由包含4-50个碳的链构成，所述链任选地是支化的和/或不饱和的，任选地包含一个或多个杂原子，例如O、N或/和S，任选地包含一个或多个饱和的、不饱和的或芳香族的环或杂环，