[发明专利]一种盐酸吉西他滨组合物及制备方法

权利要求书

1.一种盐酸吉西他滨组合物，其特征在于，所述组合物组成为盐酸吉西他滨57份、甘露醇20～50份，醋酸钠适量；

所述盐酸吉西他滨组合物按照如下方法制备：

(1)配液：称取处方量的甘露醇和盐酸吉西他滨，加入占总量80％的注射用水，搅拌溶解，用1mol/L的醋酸钠溶液调节pH，补加注射用水至总量；所述注射用水总量为体积份；所述注射用水总量为1000～2500份；

(2)脱色：向上步配制的溶液中加入活性炭，搅拌后过滤，灌装；

(3)冻干：

(a)预冻：将冷冻干燥箱温度降至-40℃，放入灌装好的药品，保温3h；

(b)升华：开启真空泵，干燥箱内真空度为3～9Pa，缓慢升温至-20℃，升温速度为0.3℃/min，保温2h，然后再以0.5℃/min升温至0℃，保温15h；

(c)干燥：干燥箱温度以1℃/min速度升温至10℃，保温3或5h，再以2℃/min速度升温至35℃，保温10h。

2.根据权利要求1所述的盐酸吉西他滨组合物，其特征在于，甘露醇为20份或50份。

3.根据权利要求1所述的盐酸吉西他滨组合物，其特征在于，步骤(1)所述调节pH为2.5～5.0。

4.根据权利要求3所述的盐酸吉西他滨组合物，其特征在于，步骤(1)所述调节pH为2.5～4.0。

5.根据权利要求1所述的盐酸吉西他滨组合物，其特征在于，步骤(1)所述注射用水总量为1000份或2500份。

6.根据权利要求1所述的盐酸吉西他滨组合物，其特征在于，步骤(2)所述活性炭质量为注射用水体积总量的0.02～0.2％；所述搅拌为60～70℃下搅拌10min。

7.根据权利要求6所述的盐酸吉西他滨组合物，其特征在于，步骤(2)所述活性炭质量为注射用水体积总量的0.05％

8.根据权利要求1所述的盐酸吉西他滨组合物，其特征在于，所述盐酸吉西他滨合成方法为：

(1)水解：将2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷-3’，5’-二苯甲酸酯加入甲醇中，通入氨气进行反应，得到的产品加入异丙醇处理后，得式(I)的白色固体；

(2)重结晶：将上步所得的白色固体溶解到水中，搅拌下加入体积质量比30～50倍的丙酮重结晶；

式(IIb)

(3)成盐：将上步所得式(IIb)的化合物粗品溶于水中，热过滤，滤液降温后搅拌下加入浓盐酸反应，过滤得到盐酸吉西他滨。

9.根据权利要求8所述的盐酸吉西他滨组合物，其特征在于，步骤(2)搅拌下加入体积质量比38倍的丙酮重结晶。

10.根据权利要求8所述的盐酸吉西他滨组合物，其特征在于，步骤(1)具体为：加入甲醇后，降温至0～10℃，搅拌下缓慢通入氨气，通毕自然升温至室温，室温下搅拌6～10h，然后浓缩近干，得到的产品处理后加入异丙醇，加热至50～90℃，保温0.3～0.8h，25～35℃保温7～8h，降温至-10～0℃，冷冻1～3h，过滤，得式(I)的白色固体；所述2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷-3’，5’-二苯甲酸酯质量与甲醇、异丙醇体积比为1∶18～25∶18～25，2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷-3’，5’-二苯甲酸酯与缓慢通入的氨气质量比为7～13∶3；

步骤(2)具体为：将上步所得的白色固体溶解到水中后，调整温度至35～45℃加入丙酮，加毕，降温至-5～5℃搅拌1～3h，过滤得式(IIb)所示的化合物粗品；

步骤(3)具体为：所述的水温度为50～60℃，用量为所述化合物粗品质量与水体积比为1∶4～5.4，滤液降至室温，所述浓盐酸用量为加至溶液pH为0.4～0.6，所述加入浓盐酸反应为加毕降温至0～10℃搅拌1～3h。