[发明专利]一根Arg-Gly-Asp-Ser链通过Asp与两根脂肪醇链的偶联物、它们的合成及在医学中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及多肽-脂肪醇偶联物，尤其涉及饱和脂肪链醇通过甲氧基与五肽的羧端偶联而得的偶联物，本发明还涉及该偶联物的合成方法以及该偶联物作为抗血栓剂、药物载体材料的应用，属于生物医药领域。

背景技术

在未来的5年到10年基因治疗会有可把基因传送至细胞的理想载体。从生物制剂的立场看，基因转导系统就是药物释放系统(DDS)。有多种化学合成的小分子构建的基因转导系统受到关注，其中阳离子脂质构成的基因转导系统是关注热点。阳离子脂质在药学领域遍用于构建脂质体运载小分子(包括多肽)药物。与在DDS中一样，在基因转导系统中阳离子脂质体有明显好处，例如可通过电荷吸附与DNA形成复合物并有效避免被细胞内溶酶体降解、可将DNA高效导入细胞、对DNA的尺寸没有限制、操作简便等。阳离子脂质的基本构造如下：

阳离子脂质的基本构造

包括高级脂肪链构成的疏水臂和亲水的阳离子头。

细胞黏附在细胞黏附性疾病(癌转移、血栓形成、化学致炎和骨质疏松)的发展过程中起关键作用。调节性糖蛋白例如RGD肽与整合素受体有很强的结合能力，可参与细胞黏附过程。例如RGD肽与血小板、肿瘤细胞及骨基表面的GP IIb/IIIa受体特异性结合可干预血栓、癌转移和骨质疏松的发展过程。RGD肽的这种作用赋予了含RGD序列的化合物一种重要性质，即含RGD序列的化合物可以向血栓、癌转移和骨质疏松的患病部位富集。在这样一个前提下，把RGD肽与高级脂肪链偶联，便可以得到一根Arg-Gly-Asp-Ser链通过Asp与两根脂肪醇链的偶联物。

发明内容

本发明目的之一是提供以下通式的偶联物：Arg-Gly-Asp-Ser-Asp[OCH₂(CH₂)nCH₃]-OCH₂(CH₂)nCH₃，其中n＝6、8、10或12，。

本发明目的之二是提供一种合成上述偶联物的方法。

一种合成上述偶联物的方法，包括以下步骤：

把饱和脂肪链醇CH₃(CH₂)nCH₂OH通过甲氧基与Arg-Gly-Asp-Ser-Asp五肽的羧端偶联，即得；其中n选自6、8、10或12。

优选的，一种合成上述偶联物的方法，包括以下步骤：

(1)、将叔丁氧羰基保护的天冬氨酸分别与CH₃(CH₂)₆CH₂OH、CH₃(CH₂)₈CH₂OH、CH₃(CH₂)₁₀CH₂OH、CH₃(CH₂)₁₂CH₂OH偶联；

(2)、脱去步骤(1)所得偶联物的叔丁氧羰基；

(3)、将叔丁氧羰基保护的丝氨酸与步骤(2)所得产物偶联；

(4)、脱去步骤(3)所得偶联物的叔丁氧羰基；

(5)、将N端叔丁氧羰基保护侧链苄氧基保护的天冬氨酸与步骤(4)所得产物偶联；

(6)、脱去步骤(5)所得偶联物的叔丁氧羰基；

(7)、将N端叔丁氧羰基保护侧链硝基保护的精氨酸与苄氧基保护的甘氨酸偶联；

(8)、将(6)与(7)所得产物偶联；脱除保护基，即得。

本发明结合了下述认识或依据完成了上述技术方案。把基因传送至细胞的理想载体(基因转导系统)是基因治疗的关键任务之一；从生物制剂的立场看基因转导系统与药物释放系统(DDS)具有等同性；虽然有多种化学合成的小分子构建的基因转导系统都受到关注但是阳离子脂质构成的基因转导系统应格外给予关注；阳离子脂质体可通过电荷吸附与DNA形成复合物并有效避免被细胞内溶酶体降解；阳离子脂质体可将DNA高效导入细胞、阳离子脂质体对DNA的尺寸没有限制；血小板、炎症组织、癌细胞和骨基质表明富含可识别RGD序列的细胞黏附受体，含RGD序列的化合物可以向血栓、炎症、癌转移和骨质疏松的患病部位富集。