[发明专利]非布司他及其药物组合物

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及新颖的非布司他及其药物组合物，更具体的说是非布司他晶体、含有该晶体的药物组合物以及它们在治疗高尿酸血症药物中的应用。

背景技术

近年来，随着人们膳食结构的改变、寿命的延长以及对痛风的重视，痛风的发病率呈现逐年增加，更有趋向年轻化的事态。痛风主要是由于嘌呤代谢紊乱所致的疾病，其临床特点为高尿酸血症及由此而引起的痛风性、急性关节炎反复发作、痛风石沉积、痛风石性慢性关节炎和关节畸形及肾脏引起慢性间质性肾炎和尿酸肾结石形成。痛风的发生是由于体内产生尿酸过多及肾脏清除能力下降，尿酸体内蓄积，导致尿酸盐结晶在关节及各脏器沉积。体内尿酸的生成与嘌呤代谢有关，在嘌呤代谢的最后步骤中，次黄嘌呤在黄嘌呤氧化还原酶(XOR)的作用下生成黄嘌呤，再进一步生成尿酸，抑制XOR的活性可以有效的减少尿酸的生成。因此，痛风治疗通常采取的手段是：促进尿酸排泄和抑制尿酸生成，并采用适当措施改善相关症状。

非布司他febuxostat(TMX-67)为一种新类别的黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase，XO)抑制剂，又称为非嘌呤选择性XO的抑制剂。它不同于别嘌醇的重要之处包括，它是完全不同的分子结构，对XO有更强的特异性抑制作用，而且也没有在别嘌醇所见的对其他嘌呤和嘧啶代谢酶的影响。TMX-67主要通过肝脏形成葡糖苷酸和氧化作用代谢，而不依赖肾脏排出。有资料显示，它对有轻、中度肾功能不全者是安全和有效的。临床观察证实TMX-67对治疗高尿酸血症和痛风的疗效显著，并受到热烈推崇。美国专利US5614529公开了非布司他的制备方法，但没有公开化合物的晶体数据，随后中国专利CN1275126A，公开了非布司他多种晶体及其制备方法，但没有公开非布司他乙醇溶剂化结晶的任何结构确定数据。

发明内容

本发明的一个目的是公开了非布司他晶体，即非布司他乙醇溶剂化结晶，其性质稳定，为制备多种制剂方式提供了可能。

本发明的另一个目的是公开了非布司他晶体的制备方法。

本发明的再一个目的是公开了含有非布司他晶体的药物组合物。

本发明还一个目的是公开了非布司他晶体在制备治疗高尿酸血症及其相关的各种病症的药物中的应用。

为实现上述目的，本发明提供了如下的技术方案：

一种非布司他晶体，它为单斜晶系，其空间群为P2(1)，晶胞参数为：a＝4.7179(9)b＝17.813(4)c＝10.690(2)α＝γ＝90°，β＝99.20(3)°，具有2859个独立的衍射点且晶胞体积为：886.8(3)晶体密度：1.357mg/mm³；外形呈针状，尺寸为0.18×0.10×0.04mm。

本发明进一步公开了非布司他晶体的制备方法，它是取非布司他与乙醇水溶液加热溶解，降温，自然放置，析出结晶，过滤，干燥。其中所述的乙醇水溶液的浓度为50-100％。

本发明所述非布司他与乙醇水溶液的重量/体积比为1∶20-80。在实验中，本发明人发现如果乙醇水溶液中水的比例超过50％，则所得到的晶体为CN1275126A中公开的晶体G(非布司他水合物)。

作为本发明一个典型的实施例：取非布司他2克，加入60ml 95％乙醇加热溶解，降温，自然放置，析出结晶，过滤，干燥。进行SXRD和X射线粉末衍射测定。其单晶X-射线衍射(SXRD)数据如下：

1、仪器型号和测定条件：

BRUKER SMART 1000型四园单晶衍射仪。

温度：293⁰k

波长：0.71073

结晶尺寸：0.18×0.10×0.04mm

数据采集和晶胞修饰软件：BRUKER SMART.

数据变换软件：BRUKER SHLXTL.

结构解析软件：SHELXTL-97(SHEDRICK-1990).

结构修饰软件：SHELXTL-97(SHEDRICK-1997).

绘图软件：BRUKER SHLXTL.

2、结构解析：

经收集6116个衍射点，2859个独立的衍射点经寻峰、定位、晶胞参数的测定、衍射峰的指标化等数据收集程序及系统化数据采集，结构分析和修饰，得到了合成非布司他的晶胞图和分子结构图，分子式和分子量(见图1和图2)。

表1结晶数据和结构修正如下：

Table 1.Crystal data and structure refinement for r81220g.