[发明专利]线粒体组合物及其用途

说明书

相关申请的交叉引用

此申请要求2007年9月7日提交的美国临时专利申请第60/970,683号的权益和优先权，且其许可的内容通过引用以其整体并入。

发明领域

本发明的各方面通常涉及靶向线粒体的组合物及其使用方法。

发明背景

肌酸或2-(甲脒基-甲基-氨基)乙酸(2-(carbamimidoyl-methyl-amino)acetic acid)是一种天然存在的含氮有机酸，其在脊椎动物的肝脏中合成并有助于向肌肉和神经细胞提供能量。肌酸是通过涉及GAMT(胍基乙酸N-甲基转移酶，也被称为甘氨酸脒基转移酶)的两步酶促过程，经由使用S-腺苷-L-甲硫氨酸(SAM)作为甲基供体进行的胍基乙酸盐甲基化作用，由氨基酸精氨酸、甲硫氨酸和甘氨酸合成的。胍基乙酸盐本身是在肾脏中由氨基酸精氨酸和甘氨酸形成的。一旦在肝脏中产生或通过消化获得，肌酸就储存在诸如肌肉和脑的细胞中。线粒体酶肌酸(磷酸)激酶催化ATP的磷酸盐向肌酸的转移，产生磷酸肌酸。此反应是可逆的，以致于当能量需求高时(例如在肌肉发力或脑活动过程中)，磷酸肌酸将其磷酸盐给予ADP以产生ATP。肌酸和磷酸肌酸两者存在于肌肉、脑和血液中。

正常的混合膳食提供大约1-2g/天的肌酸，最高来源是肉类食品(Persky和GA Brazeau，Pharmacol Rev，53：161-176(2001))。肌酸用于线粒体病症的基本原理是增加磷酸肌酸(PCr)储存以及由此预防由于受干扰的线粒体功能而可能发生的ATP耗竭。已显示患有线粒体肌病的患者具有肌肉中的PCr的减少和脑中的减少的PCr∶ATP比(Eleff等人，Proc NatlAcad Sci USA，81：3529-3533(1984)；Montagna等人，Ann Neurol 31：451-452(1992)；Radda等人，Biochim Biophys Acta，71：15-19(1995))。对健康对照受治疗者和运动员的研究已经证明当肌肉肌酸含量低时补充肌酸是最有效的(Harris等人，Clin Sci(Lond)83：367-374(1992))。在对患有线粒体病症的患者的短期研究中，补充肌酸改善了高强度的厌氧和有氧活动，但对低强度的有氧活动无效(Tarnopolsky等人，Muscle Nerve 20：1502-1509(1997))。虽然，肌酸用于线粒体病症的长期有益作用尚不清楚，但尚未有报导的剂量高达330g/天的副作用(Harris等人，Clin Sci(Lond)83：367-374(1992))。

肌酸是有效的线粒体呼吸的激动剂(Walsh等人，Journal of Physiology，537(Pt 3)：971-978(2001))。磷酸肌酸(PCr)是重要的线粒体ADP刺激呼吸的调节剂。PCr降低了线粒体呼吸对ADP的敏感度而Cr具有相反的作用。在从静止到高强度运动的转换过程中，PCr/Cr比的降低将有效地增加线粒体呼吸对ADP的敏感度。在对脑片培养物的实验中，20mM肌酸足以刺激线粒体活动(Li等人，Cell 119：873-887(2004))。就操纵线粒体形态来说，肌酸治疗增加了突触后致密物质(post-synaptic density)以及树突棘和神经元突触的活动依赖的形态可塑性。因此，线粒体功能的药理学增强显著增加了神经元功能和总体代谢健康。

本发明的一个目的是提供用于治疗或减轻线粒体病症的至少一种症状的靶向线粒体的化合物。

另一个目的是提供通过施用可操作地连接到线粒体靶向部分的线粒体代谢物来治疗线粒体病症的方法。

发明概述

提供了用于治疗线粒体病症的组合物和方法。所述组合物包括具有例如亲脂性阳离子的线粒体靶向部分的化合物。某些化合物对于增加宿主如哺乳动物内的磷酸肌酸/肌酸的比是有效的。其它化合物减少了宿主内的磷酸肌酸/肌酸的比。一种示例性的化合物是由以下结构或其药学上可接受的盐或前药所定义的：

其中R₁是H或磷酸盐且双键位于N¹和C¹之间或位于N²和C¹之间；

R₂是线粒体靶向部分；

R₃是烃基、烃基芳基、烃基杂芳基间隔基、可裂解的连接体或不存在；

R₄是H或烃基、芳基、或杂芳基；以及

R₅是烃基、芳基、或杂芳基；或