[发明专利]含艾塞那肽或其类似物的药物组合物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地涉及含有艾塞那肽或其类似物的药物组 合物及其制备方法。

背景技术

艾塞那肽(exenatide，也称为exendin-4)为胰高血糖素样肽-1 (glucagon-like peptide-1，GLP-1)的结构类似物，与GLP-1具有相同的生 理功能。其主要生物功能为：通过作用于胰β细胞增强葡萄糖依赖性的胰岛素 分泌，抑制不适当的胰高血糖素分泌增加和减慢胃排空。艾塞那肽是由39个氨 基酸组成的多肽，分子式为C₁₈₄H₂₈₂N₅₀O₆₀S，分子量为4186.62道尔顿，氨基酸组 成序列如下：H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln- Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly- Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH₂。2005年艾塞那肽以注射笔的给 药形式在美国上市，用于2型糖尿病的治疗。在艾塞那肽的基础之上，多种艾 塞那肽的功能和结构类似物也相继被开发，如中国专利ZL97198413.1中公开了 一类含利拉鲁肽(liraglutide)的GLP-1衍生物，中国专利ZL00810208.2中 公开了一类含ZP-10的降低血液葡萄糖水平的多肽。

众所周知，作为糖尿病治疗药物，口服制剂是最方便使用的剂型选择，但 是由于多肽药物在消化系统中容易被酶水解，不宜直接口服，因此，治疗糖尿病 的多肽药物，如胰岛素和艾塞那肽等需要通过注射的方式施用。由于病人需要每 天自行注射，所以当前这类药物比较方便的制剂形式为注射笔。注射笔具有注射 和携带方便，刺激性小和隐私性强等优点。但这就对药物本身提出了要求，即药 物本身必须具有较好的稳定性，特别是能在各种自然气候下长期保持稳定，所以， 艾塞那肽作为糖尿病治疗药物使用，它的稳定性，特别是对热的稳定性就显得特 别重要。但是，就多肽药物本身而言，对热不稳定是它的共性，大多数多肽在室 温下就容易降解或被氧化，所以，一直以来，多肽药物的制剂研究都是多肽药物 开发的一个非常重要的方面，多年来，很多科学家都在致力于开发出稳定的多肽 制剂，这也是当前一个很重要的研究课题。

中国专利ZL00804847.9公开了一种艾塞那肽的制剂，该制剂包含0.005％ 至0.4％w/v的exendin-4、缓冲剂、等重量克分子渗透浓度调节剂和0.005％ -1％w/v的防腐剂，防腐剂选自间甲酚、酚、苄醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基 苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯，所述制剂的pH为3-7。 目前在美国上市销售的艾塞那肽制剂(商品名BYETTA)就是采用该专利中的处 方制备的。虽然中国专利ZL00804847.9中没有具体公开这种含艾塞那肽的药物 组合物在不同温度下的稳定性数据，但是从BYETTA的说明书中可以看到，BYETTA 需要在2-8℃条件下贮存，第一次用药后可以在不超过25℃以下贮存1个月， 但是不能冰冻。中国专利申请CN20061009090.5中公开了一种包含保护剂的艾 塞那肽药物组合物，该组合物包括exendin-4、间甲酚、甘露醇、甘氨酸、醋酸 盐无菌缓冲，该申请提供的艾塞那肽注射剂可以在25℃条件下放置3个月仍稳 定。

综上所述，已公开的文献中并没有解决当温度超过25℃时艾塞那肽制剂的 稳定性问题，但是在日常生活中，糖尿病人随身携带的注射笔及笔芯(含药物) 时常会处于超过25℃的环境中，因此，开发具有更高稳定性的艾塞那肽或其类 似物的药物组合物就显得特别重要。本发明人经过长期大量实验研究，通过加 入特殊保护剂，开发出一种稳定性更好的艾塞那肽制剂，并基于此完成本发明。

发明内容

本发明提供一种稳定的艾塞那肽或其类似物的液体药物组合物，该组合物 不但能在2～8℃长期贮存稳定，而且能在温度较高的情况下稳定贮存1个月以 上(每个含药的注射笔笔芯的使用期通常为1个月)，最大程度地方便糖尿病病 人的自行注射给药需求。