[发明专利]4，5-二芳基吡唑-3-胺基衍生物及其制备和用途

说明书

技术领域

本发明属有机化合物制备，主要涉及4，5-二芳基吡唑-3-胺基衍生物的制备方法及用途。

背景技术

Combretastatins是从南非植物Combtetum caffrum的根皮或茎中分离得到的天然的抗有丝分裂的化合物，其中CombretastatinA-4(CA-4)是强效的微管聚合抑制剂，具有强效的抗肿瘤活性。作用机制研究表明，其与微管结合的特性导致快速的肿瘤内皮细胞损伤、新生血管供给中断，随后引起肿瘤缺血性坏死。CA-4的磷酸酯前药(CA-4P)目前正进行临床研究。

该类化合物的构效关系研究表明，CA-4结构中的2个芳香环(A环和B环)处于顺式构型对保持细胞毒活性有利。进一步在A环和B环间通过引入杂环而得到的化合物，因维持2个芳香环处于顺式构型，所以该类化合物也显示一定的细胞毒活性。

在我们前期的工作中，也发现用构象限制的五元环(咪唑啉-2-酮)替代原结构中的乙烯连接链，所得到的N-芳基-3-芳基-4-芳基-咪唑-2-酮-1-甲酰胺类化合物(中国专利ZL 200410052976.X)显示了较强的抑制肿瘤细胞增殖的活性，这为我们后续的研究提供了新的方向。

发明内容

本发明的目的是提供一类结构新颖的未见文献报道的4，5-二芳基吡唑-3-胺基衍生物，本发明是将3-胺基吡唑环替代CA-4结构中的乙烯连接链，作为构像限制性基团，合成了一系列的4，5-二芳基吡唑-3-胺基衍生物，本发明提供的4，5-二芳基吡唑-3-胺基衍生物的结构通式为：

其中

(1)Ar₁为无取代、单取代、二取代或三取代的苯环：

单取代苯环上的取代基为氟、氯、溴、硝基、含1至3个碳原子的直链或支链的烷氧基；

二取代苯环上的取代基为3-羟基-4-甲氧基、3-甲氧基-4-羟基、3，4-二甲氧基、3-苄基-4-甲氧基、3-硝基-4-甲氧基或3-氨基-4-甲氧基中的一种；

三取代苯环上的取代基为4-羟基-3，5-二甲氧基或3，4，5-三甲氧基；

(2)Ar₂为无取代、单取代、二取代或三取代的苯环或芳杂环：

单取代苯环上的取代基为氟、氯、溴、含1至3个碳原子的直链或支链的烷氧基中的一种；

二取代苯环上的取代基为3-羟基-4-甲氧基、3-甲氧基-4-羟基、3，4-二甲氧基、3-苄基-4-甲氧基或3-氨基-4-甲氧基中的一种；

三取代苯环上的取代基为4-羟基-3，5-二甲氧基或3，4，5-三甲氧基中的一种；

芳杂环为噻吩、吡啶、呋喃或吡咯中的一种；

(3)R₁为含1-4个碳原子的烷基或酰基；

(4)R₂和R₃相同或不同，选用氢、甲基、乙基或含1-4个碳原子的酰基中的一种。

发明的另一个目的是提供4，5-二芳基吡唑-3-胺基衍生物的制备方法，通过以下步骤实现：

本发明的合成路线：

根据上述反应式可制得目标产物V和VI。化合物I(取代的芳香乙腈)可按文献方法(Zhong，R.Q.et al，中国医药工业杂志2005，36，328；Sundaresan，A.K.et al，Organic Letters，2007，9，3575)制得，化合物II(取代的芳香羧酸酯衍生物)可按文献方法(Elsinghorst，P.W.et al，J Med.Chem.2006，49，7540)制得。具体的制备过程为：

(1)在极性溶剂中，碱性条件下，化合物I和化合物II反应生成化合物III，反应温度为20—90℃，所得产物经重结晶可得纯品。极性溶剂选用N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、四氢呋喃或二氯甲烷中的一种，碱性物质是碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、叔丁醇钠、氢化钠、三乙胺或吡啶中的一种；

(2)化合物III在极性溶剂中与水合肼缩合得到化合物IV，反应温度为20—120℃，所得产物经柱层析分离可得纯品，极性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇或异丙醇中的一种；

(3)化合物IV与冰醋酸反应10—24小时，经柱层析分离可得到化合物V和化合物VI的纯品；

(4)然后再制成盐酸盐、醋酸盐和草酸盐等生理可接受的盐。