[发明专利](S)－(+)－N,N－二甲基－3－(1－萘氧基)－3－(2－噻吩基)丙胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种(S)-(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的制备方法，尤其是以(S)-(-)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺(S-甲噻吩醇)为原料，制备盐酸度洛西汀原料中间体(S)-(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的制备方法。

背景技术

在西方发达国家终身抑郁症的发病率在6~8％之间，据预测到2008年，这些国家的抑郁症发病率高达20~30％，分析人士认为，国内抗抑郁药物市场正与欧美主要发达国家的抗抑郁药物市场的特点接近，国内精神类疾病呈上升趋势和中国即将进入老龄化社会，抗抑郁药物市场的潜力会相当大。度洛西汀主要用于抑郁症的治疗。与此同时，度洛西汀也被开发为应激性尿失禁和糖尿病型神经疼痛的治疗用药。度洛西汀由美国礼来公司开发研制，其商品名为Cymbalta(肠溶小丸胶囊)。于2001年在FDA递交申请，2004年8月4日，FDA批准了该产品上市，Cymbalta主要用于抑郁症的治疗。与此同时，度洛西汀也被开发为应激性尿失禁和糖尿病型神经疼痛的治疗用药。2002年11月，礼来和勃林格殷格翰结成商业联盟，共同推广度洛西汀。在欧洲，度洛西汀的商品名是Yentreve/Ariclaim，它于2004年8月被批准用于应激性尿失禁和成人糖尿病继发的外周神经痛的治疗。

甲萘噻胺((S)-(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺，见下式)是抗抑郁新药“盐酸度洛西汀”(合成路线见下方)的关键中间体，为一有机碱类物质。其合成由(S)-(-)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺(S-甲噻吩醇)和1-氟萘在碱性条件反应制得。从碱性反应物中得到纯度较好的甲萘噻胺，文献报道(US patent 5,362,886 1994，EP0457 559 A2 1991)的方法是，在碱性条件下，用乙酸乙酯或二氯甲烷等有机溶媒将其提出，提取物纯度：高压液相色谱纯度约85％，收率约80％，提取物不能直接用于度洛西汀合成。而后转成磷酸盐或草酸盐等对其纯化，在经碱化复转为甲萘噻胺，方可用于合成度洛西汀。

                    甲萘噻胺

合成路线：

发明内容

本发明所要解决的技术问题是，提供一种(S)-(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的制备方法，产物收率高，可直接应用于度洛西汀合成，割掉了成盐纯化法，简化了工艺，降低了成本。

为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：一种(S)-(+)-N，N-二甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的制备方法，包括以下步骤：将(S)-(-)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺在有机溶剂中与氢化钠混合，加入粒度小于200目的钾盐，混合均匀，然后分多次加入1-氟萘，在55-70℃反应2～4小时，反应结束后降温，用酸调节pH值，加入乙酸乙酯提取，舍弃油相保留水相，将水相pH调节成碱性，在10～25℃用C5～C10中的一种正烷烃进行多次提取，合并正烷烃提取的有机层，经过洗涤、干燥、过滤、减压蒸出正烷烃等，得棕色粘稠产物。

所述(S)-(-)-N，N-二甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺和1-氟萘的摩尔比为1∶1.0-1.2，1-氟萘分两次加入，第一加入75-82％，于55-70℃反应2小时，再加入余下的18-25％的1-氟萘，继续反应1-2小时。

所述钾盐为苯甲酸钾。

用浓盐酸调反应物PH＝4.4-5.0，搅拌5-15分钟pH值不变。

水相用氢氧化钠调pH＝9.5-10.5，在10-20℃用正烷烃提取，每次提取均需有效搅拌5-15分钟。

所述的水相用40％氢氧化钠调pH＝10.25，在10-20℃用正烷烃提取三次，每次提取均需有效搅拌5-15分钟。

依次用无盐水、饱和氯化钠水洗涤，无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，减压蒸出正烷烃。

本发明的有益效果是：

1、本发明的制备方法，根据甲萘噻胺和所用原料“S-甲噻吩醇”及有关杂质在饱和烃类有机溶媒中的不同溶解性，采用在较低温度下，以C5～C10中的一种正烷烃从碱性反应物中提取甲萘噻胺，所得产物“甲萘噻胺”高压液相色谱纯度约99％，明显优于乙酸乙酯等有机溶媒提取物纯度(高压液相色谱纯度约85％)。不需再成盐纯化，直接适用于度洛西汀合成。