[发明专利]青藤碱衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于高分子化合物技术领域，涉及青藤碱的衍生物，具体为青藤碱衍生物及 其制备方法和应用。

背景技术

青藤碱(sinomenine)是从防已科植物青风藤及毛青藤的根茎中提取的临床上被应 用于治疗风湿和类风湿关节炎，关节肿胀等疾病的最有效的生物碱类药物，具有显著的 抗炎、镇痛、降压及抗脑缺血等药理作用。

通过对青藤碱的结构进行改造，寻找结构新颖的、活性更高效的青藤碱衍生物是目 前的研究热点，而对青藤碱C环的结构改造更是研究重点。姚祝军(CN.1687070A， CN.1687065A)合成出C环连接有吡嗪环和五元杂环的青藤碱衍生物。叶仙蓉等(药学 学报，2004，39(3)，180-183)对青藤碱C环进行了修饰得到了系列化合物，并采用 小鼠醋酸扭体法进行动物活性试验，发现化合物7-甲氧基-二氢青藤碱镇痛活性优于 青藤碱。CN.1800164A同样对青藤碱C环结构进行修饰并得到一系列衍生物，该衍生物 具有较强的抗炎镇痛活性，可用于制备治疗风湿性关节炎及心率失常方面的药物。

青藤碱结构改造同样发生在D环，专利CN.1785976A、CN.1785977A和CN1962638A 分别报道了一类N-烃基青藤碱及其制备方法，一类17-磺酰基青藤碱及其制备方法以 及一类具有右旋C环缺失吗啡喃骨架的青藤碱化合物及制法。

最新的研究出现在对青藤碱A环1-位碳的修饰，CN.1948291A合成了一类1-取 代胺甲基青藤碱衍生物，专利CN.187634A在A环1位分别引入醛基及羟乙基。

纵观上述文献，对青藤碱的结构改造主要集中在C、D环，新的青藤碱衍生物还有 待研究发现。

发明内容

本发明要解决的问题是：通过对青藤碱的结构进行改造，得到结构新颖的、抗炎活 性更高效的青藤碱衍生物。

本发明的技术方案是：青藤碱衍生物，青藤碱结构式如下：

在青藤碱A环、C环和D环通过化学合成后得到青藤碱衍生物，包括：

1)通过硝化还原在1位得到氨基连接取代基的青藤碱衍生物S1-S5：

2)或通过4位羟基或1位氨基形成的两分子青藤碱加合物S6-S8：

3)或在3，4位连接有吡嗪环的青藤碱衍生物S9-S14：

4)或在6位通过氨基/羟基连接取代基的青藤碱衍生物S15-S22：

R₁＝H，R₂＝SO₂R₃其中R₃＝CH₃；Ph；2-OH-3，5-Cl₂C₆H₂；2，4-Cl₂-5-COOHC₆H₂等。

或者

R₁＝H，R₂＝COR₃其中R₃＝Ph；4-Cl-C₆H₄；3，4-Cl₂-C₆H₃；4-CH₃-C₆H₄；4-OCH₃-C₆H₄等。

或者

R₁＝H，R₂＝-COC(R₃)NHR₄其中R₃＝CH₃，PhCH₂，(CH₃)₂CHCH₂；CH₃SCH₂CH₂等，R₄＝H；SO₂Ph；CONHC₆H₅等。

5)或在6，7位通过氨基形成吡嗪环的双青藤碱分子衍生物S23-S24：

6)或对青藤碱D环开环后末端氨基进行改造的衍生物S25-S26：