[发明专利]一种稳定的S-(-)-那氟沙星L-精氨酸盐组合物、其制备方法及用途

说明书

技术领域

本发明属药物制剂领域，涉及一种稳定的S-(-)-那氟沙星L-精氨酸盐组合物，含有作为活性成分的S-(-)-那氟沙星L-精氨酸盐，并含有至少一种选自药学上可接受的金属络合剂。本发明同时涉及该组合物的制备方法及其用途。

背景技术

喹诺酮类药物现在已发展到四代，第一代以萘啶酸为代表，第二代以吡哌酸为代表，仅对革兰氏阴性菌有效，第三代是此类药物发展的高峰期，出现了大量新药，并且是广谱抗菌，这其中以诺氟沙星，环丙沙星等为代表。第四代喹诺酮类抗生素则是在第三代广谱的基础上又进一步扩大了抗菌谱，使之可对抗支原体和衣原体感染。

国内抗生素研发一直比较热门，目前市场上应用最多的是第三代喹诺酮类药物。那氟沙星由日本大冢公司开发，属于第三代喹诺酮抗菌药，外用治疗痤疮和毛囊炎。1993年首次在日本上市(商品名：Acuatim)，2004年在德国上市(商品名：Nadixa)，2005年在中国上市(商品名：依尤宁，1％软膏)。目前在英国和法国处于临床前研究，在美国处于临床研究阶段。

那氟沙星由于其吸收和血管刺激性等问题，仅能制成外用制剂，用于体外疮疱丙酸杆菌(propionibacterium acnes)引起的痤疮。其中S-(-)-那氟沙星是主要起作用的异构体，其抗菌活性是R型异构体的64～256倍，是消旋体的2倍。

S-(-)-那氟沙星L-精氨酸盐是在S-(-)-那氟沙星的基础上成盐而制得。显著改善了那氟沙星的溶解度以及体内吸收利用，因此它保留了那氟沙星抗菌谱广，抗菌活性强，尤其对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌和甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌有效的特点(AntimicrobialAgents and Chemotherapy，2004，3188～31920；J.Med.Chem.2005(48)，5232～5242)。临床前试验证明，本品与市场上抗甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌抗生素比较有更好的疗效，包括万古霉素、曲伐沙星、奎奴普丁+达福普汀、利奈唑胺等。

S-(-)-那氟沙星L-精氨酸盐分子结构式如下式所示：

S-(-)-那氟沙星与精氨酸成盐后，进一步提高了起主要抗菌作用的S-(-)-那氟沙星异构体的含量，并且提高了口服生物利用度，降低了血管刺激性，使其能够开发为口服或注射制剂。

S-(-)-那氟沙星L-精氨酸盐的水溶解性虽然较那氟沙星有了显著性增加，但是，药物水溶液在光照下不稳定，因此不能用简单的制剂处方来制备其注射剂。

发明内容

本发明人意外的发现，在S-(-)-那氟沙星L-精氨酸盐制剂中加入金属络合剂，可以显著的提高S-(-)-那氟沙星L-精氨酸盐溶液的稳定性。所制备的溶液在高温灭菌时也能保持稳定。

本发明的目的在于提供一种稳定的组合物，该组合物含有作为活性成分的S-(-)-那氟沙星L-精氨酸盐，并含有至少一种选自药学上可接受的金属络合剂。

所述的S-(-)-那氟沙星L-精氨酸盐，包括S-(-)-那氟沙星L-精氨酸盐无水物、S-(-)-那氟沙星L-精氨酸盐一水物、S-(-)-那氟沙星L-精氨酸盐四水合物以及其他各种形式存在的S-(-)-那氟沙星L-精氨酸盐，其剂量均以无水物计。S-(-)-那氟沙星L-精氨酸盐可依照文献方法(J.Med.Chem.，2005，48，5232～5242)制备得到。

所述的药物组合物，每个剂量单位所含活性成分S-(-)-那氟沙星L-精氨酸盐的量为50～1000mg。

所述的金属络合剂，选自乙二胺四乙酸二钠或乙二胺四乙酸二钠钙。

本发明人在研究过程中发现，不加金属络合剂时，S-(-)-那氟沙星L-精氨酸盐药物溶液在光照条件下颜色容易发生变化，性质不稳定，本发明人进一步发现，在制剂中加入金属络合剂乙二胺四乙酸二钠或乙二胺四乙酸二钠钙能达到良好的稳定本品的作用。

下表对比了采用同一批次S-(-)-那氟沙星L-精氨酸盐(有关物质99.80％)制备的无金属络合剂存在的S-(-)-那氟沙星L-精氨酸盐溶液(样品A、样品B)和有金属络合剂存在的S-(-)-那氟沙星L-精氨酸盐溶液(样品C、样品D)在高温(60℃)、高湿(RH75％)和强光(4000Lx)的条件下放置10天后监测指标的变化：