[发明专利]噻吩并[3,2-C]吡啶-7-羧酸衍生物

说明书

本发明涉及下式的化合物：

其中R¹，R²，R³，X，Y，Q，A和B如下文所述。

这些化合物被认为抑制与PDGFR或Raf相关的酪氨酸激酶，并且因 此这些化合物具有抗血管发生或抗过度增殖的细胞(例如抗癌)活性。

许多疾病状态的特征是细胞不受控制的增殖和分化。这些疾病状态涵 盖多种细胞类型和疾病如癌症，动脉粥样硬化和再狭窄。在许多这样的疾 病状态中，激酶，这种通过调节细胞分裂和增殖而发挥关键作用的重要的 细胞酶，似乎显示具有决定性的作用。

调节细胞增殖和存活的分子机制和信号传导途径作为潜在的抗癌策 略的靶标正在受到越来越多的注意。最近，涉及靶向MAPK途径的尝试 有显著增加，所述途径整合多种由受体酪氨酸激酶(RTKs)和G-蛋白偶联的 受体引发的增殖信号。

MAPK信号级联包括G蛋白Ras，G蛋白Ras在由3种激酶组成的核 心模块的上游起作用：Raf磷酸化并因此激活MEK1/2，这又最终导致 ERK1/2的激活。长期以来，Raf激酶被认为是药物开发的有吸引力的靶标， 这是因为其作为癌症相关信号转导的可能的关卡的重要性(Strumberg和 Seeber，癌症学(Onkologie)，2005，28：101-107；Beeram等，临床肿瘤学杂 志(J.Clin.Oncol.)2005，23：6771-6790)。MAPK信号传导级联对于肿瘤细 胞的增殖和存活的重要性最近随着激活人肿瘤中的B-Raf突变的发现而增 加。激活Raf突变已经在黑素瘤、甲状腺癌，结肠癌和其它癌症中进行了 鉴定(Strumberg和Seeber，Onkologie，2005，28：101-107；Bollag等，Current Opinion in Investigational Drugs(在研究药物中的当前观点)，2003， 4：1436-1441)。

因此，除了以Ras突变和激活的生长因子受体控制肿瘤的作用之外， Raf激酶的抑制剂可以在携带B-Raf癌基因的肿瘤中具有治疗潜力(Sharma 等，Cancer Res(癌症研究).2005，65：2412-2421)。

哺乳动物Raf丝氨酸/苏氨酸激酶家族由三种称为A-Raf，B-Raf和 C-Raf(Raf-1)的68-到74-kd的蛋白质组成，其共有高度保守的氨基端调节 区域和在羧基端的催化结构域。Raf蛋白通常是胞质的，但是它们通过小 的G-蛋白Ras被募集到质膜中，并且这是它们被生长因子、细胞因子和激 素激活的关键步骤。在所述膜上，Raf激活通过包括构象改变、与其它蛋 白结合、与脂质结合和一些残基的磷酸化和去磷酸化的高度复杂的过程而 发生。

已经发现多种试剂干扰Raf激酶，包括反义寡核苷酸和小分子。这些 抑制剂抑制Raf蛋白的表达，阻断Ras/Raf相互作用，或封闭其激酶活性。 通过siRNA或通过激酶抑制剂BAY-43-9006下调B-Raf活性导致黑素瘤细 胞生长的抑制，并且siRNA介导的B-Raf的减少导致1205Lu细胞的降低 的致肿瘤潜力。目前正在进行临床评估的Raf抑制剂显示有希望的抗癌功 效迹象，具有耐受性非常好的安全曲线。在临床上最领先的是Raf抑制剂 BAY43-9006，其最近已经由FDA批准用于治疗转移性肾细胞癌，并进行 了另外的治疗其它癌症的III期临床试验。

此外，已经发现受体酪氨酸激酶代表大的酶，其横跨细胞膜并且具有 对于生长因子如表皮生长因子的细胞外结合结构域，跨膜结构域和细胞内 部分，所述细胞内部分发挥作为激酶的功能来磷酸化蛋白质中的特定酪氨 酸残基并因此影响细胞增殖。前述酪氨酸激酶可以被分类为生长因子受体 (例如，EGFR，PDGFR，FGFR和erbB2)或非受体(例如，c-src和bcr-abl)激 酶。已知这些激酶经常在常见人类癌症如乳腺癌，胃肠癌如结肠癌、直肠 癌或胃癌，白血病和卵巢癌，支气管癌或胰腺癌中异常表达(Roberts等， Cancer Research(癌症研究)，2005，65(3)，957-966和Ho等，J.Med.Chem. (药物化学杂志)，2005，48，8163-8173)。