[发明专利]包含弱碱性选择性5-羟色胺5-HT3阻断剂和有机酸的药物递送系统

说明书

本申请要求提交于2006年1月27日的美国临时申请60/762,750的优 先权，在此将其内容引入作为参考。

技术领域

本发明涉及调节释放(modified-release)剂型，所述调节释放剂型包含一 种或多种定时脉冲释放(timed，pulsatile-release)珠子群(bead population)，所 述定时脉冲释放珠子群包含弱碱性含氮(N)选择性5-羟色胺5-HT₃阻断剂和 一种或多种可药用有机酸，所述弱碱性含氮(N)选择性5-羟色胺5-HT₃阻断 剂具有约5至14的pK_a和pH为6.8时不超过200μg/mL的溶解度。当使用 两阶段溶出介质(two-stage dissolution medium)(首先在0.1N HCl中进行两小 时然后在pH为6.8的缓冲液中进行测试)通过美国药典(USP)溶出度方法学 来测试溶出度时，本发明的剂型在预设的延迟(滞后时间(lag-time))后显示出 活性物和有机酸的可比的释放分布。本发明的另一方面公开了适于每日一 次给药方案的口服药物递送系统的靶标(target)PK(药物动力学即血浆浓度- 时间)分布。

背景技术

许多治疗药物当在吸收位点或在吸收位点附近以恒定速率被利用时最 有效。如此被利用的治疗药物的吸收促成了引起最大效能和最小毒副作用 的期望血浆浓度。已作出许多努力来开发精准的药物递送系统(诸如用于口 服的渗透装置)。然而，存在以下问题即维持恒定的血药浓度是不期望的。 例如，用于心血管疾病的时间治疗方案(chronotherapy)的主要目的是在最需 要时(例如清晨)以较大的浓度递送药物，以及在较少需要时(例如深夜和睡 眠初期)以较小的浓度递送药物。除适当设计的药物递送系统外，给药时间 也同样重要。可利用计算机模拟和建模技术(基于以下信息：药物动力学参 数、溶解度、胃肠道吸收和消除半衰期)来计算所需要的独特药物动力学分 布。

当口服给药的药物剂型经过人消化道时，药物可从剂型中释放，并且 在吸收位点或在吸收位点附近以溶液形式从胃肠(GI)道中吸收。药物进入溶 液和从剂型中释放的速率对于药物吸收动力学是重要的。剂型及由此连带 的有效成分在转运过程中受制于变化的pH，即pH从约1.2(禁食期间的胃 pH但进食后可在1.2和4.0之间变化)变化至约7.4(胆汁pH为.0-7.4及肠pH 为5至7)。此外，剂型在消化道各个部分的转运时间可随其大小和主导的 局部条件而显著变化。影响药物吸收的其它因素包括药物自身的物理化学 性质例如pK_a、溶解度、结晶能(crystalline energy)和比表面积。起重要作用 的主导局部条件包括腔内含物的性质(pH、表面张力、体积、蠕动和缓冲容 量)及摄入食物后的变化。因此，通常难以实现恒定速率的药物释放。

碱性药物和酸性药物显示出pH依赖的溶解度分布，在生理pH范围内 的变化程度大于2个数量级。最难以研究的候选物为弱碱性药物活性物， 其在pH>6时几乎不溶，并且为了达到有效治疗而需要高剂量。进入肠区后， 从剂型中释放的部分药物可能在不利的(hostile)pH环境中发生沉淀，除非吸 收速率快于药物释放速率。可替换地，药物可维持在过饱和的溶液状态下， 这得益于消化道中所存在的胆汁盐和卵磷脂。现有技术已明确的是，过饱 和在数量级上远远高于水溶液的溶解度。有证据显示在发生沉淀的情况下 促进吸收的再溶解过程处于较慢的相位。