[发明专利]含色氨酰－赖（精）氨酰片段肽及其抗癌用途

说明书

技术领域

本发明涉及两类具有抑制细胞增殖及促进肿瘤细胞凋亡活性的含色氨酰-赖(精)氨酰片段的肽化合物的结构设计、化学合成及肿瘤药理活性实验。

背景技术

色氨酰、精氨酰及赖氨酰在许多生物活性肽中往往是构成药效团的重要结构因素。例如尾加压素十一肽(UII)、皮质抑素十四肽(CST)、生长抑素十四肽、胸腺五肽、亮丙瑞林八肽、……等重要的活性化合物至少含有这三种残基中的二种。它们的结构特点是都含有带正电荷的侧链功能团，这些基团可以与受体分子的负电区牢固地相互吸引、结合，而发挥出相应的药效活性。已有的研究表明，尾加压素中段的Phe-Trp-Lys-Tyr结构区【Grieco，P.Bioorg.Med.Chem.2002，10：3731-3739】，皮质抑素【Spier，A.D.Brain Res.Rev.2000，33：228】和生长抑素【Bauer，W.Life Sci.1982，31：1133-1140】分子中段的四个残基Phe-Trp-Lys-Thr段是与受体结合的重要部位。这两种活性区均含有-Trp-Lys-片段，表明此结构的重要性。

至今对尾加压素十一肽及皮质抑素十四肽的结构改造研究为数很少。对生长抑素十四肽的改造研究虽然很多，但均集中在单链位点变构及单链环化两方面。本发明的化合物在结构上具有以Lys为支架的双链形式及以氨甲基吡啶或苄胺为C末端的形式。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种新的合成肽化合物的化合物。

本发明的另一目的在于提供一种制备合成肽化合物的方法。

本发明的再一目的在于提供一种含有一个或多个这种化合物的药物组合物。

本发明的又一目的在于提供一种该类化合物在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的应用。

为了完成本发明之目的，可采用如下技术方案：针对上述内源性肽分子中共有的片段“Ar-Trp-Lys-X”可能是发挥生物活性的重要结构因素，本发明设计了两类以色氨酰(Trp)及右侧相邻的碱性残基(Lys或Arg)为核心的结构段，此段两侧再进行相关的变构。

具体而言，本发明的化合物是通式(I)和(II)所示的合成肽化合物，

0＝L型或D型

X＝二十种天然氨基酸中的任何一种或(Bn-N)Gly、Boc-(NBn)Gly、RCO[R＝C_1～10]

Y＝Phe、Tyr、Arg

W＝-CH₂-、-S-S-、-CH₂S-、CO、间三嗪基或缺失(des)

Z＝二十种天然氨基酸中的任何两种或一种或缺失(des)

R¹＝二十种天然氨基酸中的任何一种(aa)、β-Ala及它们的酰胺aa-NHR[R＝H、C_1～10、-CH₂-Pyridine、Bn]

R²＝NH₂、Guanidino

n＝2～6；

W＝-S-S-、二酮哌嗪(DKP)、间三嗪基或缺失(des)

X＝二十种天然氨基酸中的任何一种

Y＝Phe、Tyr、Lys、(Bn-N)Gly、-Tyr-Lys-、-Phe-Lys-、-Tyr-Arg-、-Phe-Arg-或缺失(des)

0＝L型或D型

X′＝Lys、Arg、Tyr、His、Orn

Z＝二十种天然氨基酸中的任何一种或缺失

R¹＝二十种天然氨基酸中的任何一种(aa)的酰胺或缺失、或β-Ala的酰胺aa-NHR[R＝H、C_1～10、Bn]。

优选的本发明化合物，包括但不限定于如下化合物：

H-Pro-Phe-(D)Trp-Lys-Val-Tyr-Ser-NHMe

本发明还公开了制备本发明化合物的方法。