[发明专利]3－羟甲基苯并[b]噻吩衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及作为医药品有用的化合物的重要制备中间体3-羟甲基苯并[b]噻吩衍生物的制备方法。更详细地，涉及对于在生物体中具有糜蛋白酶抑制活性，并且能够用作炎症疾病、过敏性疾病、呼吸器官疾病、循环器官疾病或骨·软骨代谢疾病的预防·治疗药使用的化合物的合成中有用的制备中间体的制备方法。

背景技术

式(II)

[式中，R¹表示碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的卤代烷基、卤原子、氰基、碳原子数1～6的烷氧基、碳原子数1～6的烷硫基、碳原子数1～6的酰氧基、碳原子数1～6的酰胺基或碳原子数1～6的卤代烷氧基。另外，R²、R³和R⁴同时或各自独立地表示氢原子、碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的卤代烷基、卤原子、氰基、碳原子数1～6的烷氧基、碳原子数1～6的烷硫基、碳原子数1～6的酰氧基、碳原子数1～6的酰胺基或碳原子数1～6的卤代烷氧基。]

上述式(II)所示的3-羟甲基苯并[b]噻吩衍生物作为药理学上的活性化合物的制备中的中间体是极为重要的。

例如，将上述式(II)所示的化合物的羟基置换成溴原子而得到的化合物能够作为国际公开第01/53291号小册子中所示的苯并咪唑衍生物的合成中间体，作为药理学上的活性化合物的制备中的中间体是极为重要的。另外，该苯并咪唑衍生物在生物体中具有糜蛋白酶抑制活性，被认为有望成为用作炎症疾病、过敏性疾病、呼吸器官疾病、循环器官疾病或骨·软骨代谢疾病的预防·治疗药的化合物。

迄今为止，上述式(II)所示的化合物这样的在3位具有羟基，并且位置选择性地配置有其他取代基的苯并噻吩衍生物的制备是极其困难的，没有适合工业化的制备方法。例如有如下的方法：通过维尔斯迈尔反应等由苯并[b]噻吩合成3-甲酰基苯并[b]噻吩(J.Org.Chem.，72，1422，(1957))，再将其还原的方法；或者使苯并[b]噻吩进行弗里德尔-克拉夫茨反应，合成作为原料的3-三氯乙酰基苯并[b]噻吩衍生物(J.Chem.Soc.，Perkin Trans.2，1250，(1973))，再将其水解，然后进行还原的方法等。但是，在任一种方法中，由于最初所具有的取代基的种类和位置，取代反应都在2、3位的两个位置上，或者在苯并[b]噻吩环上的2位到7位的任意位置进行。并且，其选择性依赖于使用的基质和反应条件的倾向很强，其选择性不高。另外，从它们的混合物中只分离出目标化合物也是非常困难的。

另外，作为用于获得上述式(II)所示的化合物这样的在3位具有羟基，并且位置选择性地配置有其他取代基的苯并噻吩衍生物的制备方法，在国际公开第02/066457号小册子和国际公开02/090345号小册子中示出了制备例。但是，期待比国际公开第02/066457号小册子中公开的制备方法高收率、并且比国际公开02/090345号小册子中公开的制备方法步骤少的制备方法。另外，在大量合成中，高收率、步骤少是优点之一。

发明内容

本发明的目的在于提供一种适合于位置选择性地、高收率并且步骤少地制备3-羟甲基-4-甲基苯并[b]噻吩的方法，所述3-羟甲基-4-甲基苯并[b]噻吩作为国际公开第01/53291号小册子中记载的糜蛋白酶抑制剂的化合物的制备中间体是有用的。

为了实现上述目的，本发明人等进行了深入研究，结果发现了一种3-羟甲基苯并[b]噻吩衍生物的制备方法，该方法与现有方法相比，步骤少、高收率且具有位置选择性。

即，本发明提供如下方案：

(1)制备式(II)所示的3-羟甲基苯并[b]噻吩衍生物的方法，该方法通过将式(I)所示的化合物还原而制备式(II)所示的3-羟甲基苯并[b]噻吩衍生物，

[式中，R¹表示碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的卤代烷基、卤原子、氰基、碳原子数1～6的烷氧基、碳原子数1～6的烷硫基、碳原子数1～6的酰氧基、碳原子数1～6的酰胺基或碳原子数1～6的卤代烷氧基；另外，R²、R³和R⁴同时或各自独立地表示氢原子、碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的卤代烷基、卤原子、氰基、碳原子数1～6的烷氧基、碳原子数1～6的烷硫基、碳原子数1～6的酰氧基、碳原子数1～6的酰胺基或碳原子数1～6的卤代烷氧基，R⁵表示氢原子或碳原子数1～6的烷基]，