[发明专利]吡唑衍生物、含有此类化合物的组合物及其使用方法

说明书

发明背景

本发明涉及吡唑衍生物、含有此类化合物的组合物、以及与2型糖 尿病和相关症状有关的各种治疗方法。

糖尿病是指由多种病因引起的疾病过程，其以在禁食状态下或在口 服葡萄糖耐受试验过程中施以葡萄糖后的血糖水平升高(高血糖症)为 特征。Frank糖尿病(如在禁食状态下血糖水平＞126mg/dL)与增加的和 过早发生的心血管发病率和死亡率有关，并且直接和间接地与包括脂 质、脂蛋白和载脂蛋白代谢改变在内的各种代谢疾病有关。

非胰岛素依赖型糖尿病(2型糖尿病)的患者占糖尿病患者的约 95％，通常表现出升高的血清脂质如胆固醇和甘油三酯水平，并具有差 的血液-脂质分布曲线，具有高的LDL-胆固醇水平和低的HDL-胆固醇水 平。因此，2型糖尿病患者处于增加的大血管和微血管并发症发展风险 中，包括冠心病、中风、周围性血管疾病、高血压(例如在休息状态下 血压＞130/80mmHg)、肾病、神经病和视网膜病。

2型糖尿病患者特有地表现出与非糖尿病患者相比升高的血浆胰岛 素水平；这些患者已经在主要的胰岛素敏感性组织(肌肉、肝脏和脂肪 组织)中对葡萄糖和脂类代谢的胰岛素刺激产生抗性。因此，2型糖尿 病，至少在疾病自然进程中的早期，主要以胰岛素抗性而非以胰岛素生 成的降低为特征，导致肌肉中葡萄糖的摄取、氧化和储存不足，脂肪组 织中脂解抑制不足，和肝的葡萄糖产生和分泌过量。对胰岛素的敏感性 降低的净效应是在血液中循环的胰岛素的高水平，而不发生血糖的适当 降低(高血糖症)。高胰岛素血症是产生高血压的危险因素，并且也会 引发血管病。

胰高血糖素充当减小胰岛素在抑制肝糖原异生中的作用的主要调 节激素，并且通常响应于降低的血糖水平由胰岛中的α-细胞分泌。激素 与肝细胞中的特异性受体结合，触发糖原分解，并通过cAMP介导事件 增加糖原异生。这些应答产生葡萄糖(如肝葡萄糖产生)以帮助通过防 止血糖水平显著降低来保持血糖正常。除升高的循环胰岛素水平外，2 型糖尿病患者还具有增高的血浆胰高血糖素水平和提高的肝葡萄糖生 成速率。胰高血糖素的拮抗剂可用于改善肝中的胰岛素应答性，降低糖 原异生和糖原分解速率，和降低肝葡萄糖输出速率，从而导致血糖水平 降低。

发明概述

本发明涉及式I代表的化合物：

或其可药用盐或溶剂合物，其中：

R¹代表C_1-6烷基；

R²代表卤素、C_1-3烷基或OC_1-3烷基，且

R³代表C_1-6烷基。

发明详述

除非另行指明，使用下文定义的术语在本文中详细描述本发明。

“烷基”以及具有前缀“alk(烷)”的其它基团，如烷氧基、烷酰基等， 是指可以是直链、支链或环状或其组合的碳链，其含有指定的碳原子数。 烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、 戊基、己基。环烷基是烷基的子集。如果未指定原子数，意指3-6个碳 原子，形成1个碳环。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环 己基。

“卤素”(卤代)包括氟、氯、溴和碘，优选氯和氟，更优选氯。

在最广泛方面，本发明涉及式I的化合物：

或其可药用盐或溶剂合物，其中：

R¹代表C_1-6烷基；

R²代表卤素、C_1-3烷基或OC_1-3烷基，且

R³代表C_1-6烷基。

本发明的一个相关方面涉及如上所述的式I的化合物，其中R¹选自：

甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丙基甲基、环丁基和环戊基。 在本发明的这一方面内，所有其它变量如最初对式I所定义。

本发明的另一相关方面涉及如上所述的式I的化合物，其中R²选自： 氯、甲基、乙基、丙基、异丙基和甲氧基。在本发明的这一方面内，所 有其它变量如最初对式I所定义。