[发明专利]取代的苯并咪唑及其制备方法

说明书

                相关申请的交叉参照

本申请要求于2005年8月30日提交的美国临时专利申请序号为 60/713,108、2005年8月30日提交的序号为60/712,539、2005年10月27 日提交的序号为60/731,591和2006年2月17日提交的序号为60/774,684 的申请的优先权，这些专利申请都整体引入本文用作参考。

发明领域

本发明涉及制备用于预防或治疗癌症的新的取代的苯并咪唑化合物、 它们的互变异构体、立体异构体、酯、代谢物、前药或其可药用盐的方法。

发明背景

Raf丝氨酸/苏氨酸激酶是Ras/促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号模 块的主要成分，该模块响应细胞外刺激调控复杂的转录程序。Raf基因编 码了已知与ras癌基因结合的高度保守的丝氨酸/苏氨酸-特异性蛋白激酶。 它们是信号转导通路的一部分，所述信号转导通路被认为包括受体酪氨酸 激酶、p21 ras、Raf蛋白激酶、Mek1(ERK的活化剂或MAPKK)激酶和 ERK(MAPK)激酶，其最终将转录因子磷酸化。在该通路中，Raf激酶被 Ras激活，并且磷酸化和激活了促分裂原活化蛋白激酶的两个亚型(称作 Mek1和Mek2)，其属于双特异性丝氨酸/苏氨酸激酶。Mek的两个亚型激 活了促分裂原活化蛋白激酶1和2(MAPK，也称作细胞外信号调节激酶1 和2或Erk1和Erk2)。MAPK磷酸化了包括转录因子在内的多种底物并 且由此启动转录程序。参与Ras/MAPK通路的Raf激酶影响和调节许多细 胞功能，例如增殖、分化、存活、致癌性转化和调亡。

利用哺乳动物细胞中失控和显性抑制的Raf突变体的研究以及利用模 式生物的生化和遗传技术的研究，证实了Raf在多种信号通路中的重要作 用和位置。在很多情况下，通过刺激细胞酪氨酸磷酸化的受体来活化Raf 取决于Ras的活性，表明Ras在Raf的上游起作用。Raf-1被激活后接着 磷酸化和激活Mek1，导致信号传导至下游的效应子，例如MAPK(促分裂 原活化蛋白激酶)(Crews等人，(1993)Cell 74：215)。Raf丝氨酸/苏氨酸激 酶被认为是参与动物细胞增殖的主要的Ras效应子(Avruch等人，(1994) Trends Biochem.Sci.19：279)。

Raf激酶有三种不同的亚型，Raf-1(c-Raf)、A-Raf和B-Raf，通过与 Ras相互作用而激活MAPK激酶通路的能力、组织分布和亚细胞定位来区 分它们(Marias等人，Biochem.J.351：289-305，2000；Weber等人， Oncogene 19：169-176，2000；Pritchard等人，Mol.Cell.Biol.15：6430-6442， 1995)。Raf激酶被Ras活化，并且磷酸化和激活促分裂原活化蛋白激酶的 两个亚型(称作Mek1和Mek2)，其属于双特异性丝氨酸/苏氨酸激酶。Mek 的两个亚型激活了促分裂原活化蛋白激酶1和2(MAPK，也称作细胞外信 号调节激酶1和2或Erk1和Erk2)。MAPK磷酸化了包括胞质蛋白和ETS 家族的转录因子在内的多种底物。参与Ras/MAPK通路的Raf激酶影响和 调节许多细胞功能，例如增殖、分化、存活、细胞周期进程和调亡。

在所有肿瘤中约20％可以观察到一种Ras基因的激活突变，在约30％ 的肿瘤中Raf/MEK/ERK通路被激活(Bos等人，Cancer Res.49：4682-4689， 1989；Hoshino等人，Oncogene 18：813-822，1999)。最近的研究已表明在 皮肤痣中B-Raf突变是黑色素瘤形成的关键步骤(Pollock等人，Nature Genetics 25：1-2，2002)。此外，最近研究已显示B-Raf激酶结构域的激活 突变发生在约66％的黑素瘤、12％的结肠癌和14％的肝癌中(Davies等人， Nature 417：949-954，2002)(Yuen等人，Cancer Research 62：6451-6455， 2002)(Brose等人，Cancer Research 62：6997-7000，2002)。