[发明专利]咖啡酸酯衍生物的单槽制法

说明书

本发明涉及咖啡酸酯衍生物的单槽制法(one port process)。

咖啡酸酯衍生物(如咖啡酸苯乙酯(CAPE))存在于天然物蜂胶中，可用一般已知的方法萃取出或者用数种已知方法化学合成。例如，Nakanishiet等人(Experientia，44：230-232，1988)研究利用对甲苯磺酸当作催化剂，将咖啡酸和苯乙醇放入苯加热回流4天得到40％的产率。Rao等人(Chem.Biol.Interact.，84：277-290，1992)，以六甲基磷酸三酰胺(HMPA)作溶剂、25％的NaOH作催化剂、用(2-苯乙基)苯取代苯乙醇，于室温反应2天，合成出CAPE。另外Chen等人(Cancer Lett，108：211-214，1996)以二环己基碳化二亚胺(DCC)当作催化剂，于室温反应2天，合成CAPE。此外，可将咖啡酸上苯环上羟基用保护基(如联苯基二氯甲烷)保护羟基，在经酯化反应及用合宜酸(如醋酸)去保护，可得到CAPE。或者，将咖啡酸与卤化试剂(如SOCl₂)反应，在与苯乙醇反应，合成出CAPE。

然而，上述已知方法具有产率不佳、耗时、耗材及需复杂步骤，及有不欲副产物发生等缺点，无法完全满足咖啡酸酯在商业上的制造。

本发明的目的是提供制备咖啡酸酯衍生物的单槽方法：其中Ar为芳基，其未经取代或经卤素、羟基、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基取代；A为C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基(alkenylene)或C_2-6亚炔基(alkynylene)；m为0至6的整数；且B为C_1-6烷基或芳基，其未经取代或经卤素、羟基、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基取代；

此方法包括于适合酯化溶剂中，将具有通式II的羧酸衍生物(其中Ar为芳基，其未经取代或经卤素、羟基、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基取代；A为C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基或C_2-6亚炔基)与卤化剂及具有通式III的醇反应    

HO-(CH₂)_m-B  III(其中m为0至6的整数；且B为C_1-6烷基或芳基，其未经取代或经卤素、羟基、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基取代)。

文中“卤素”是指氟、氯、溴或碘。

文中“芳基”一般是指含6至14员的芳族单环至三核芳环系，例如苯基、萘基及蒽基，优选为未经取代或经一或多个羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基及/或卤素取代的苯基，更优选为羟苯基，最优选为3，4-二羟苯基。

文中“卤化试剂”是关于使羟酸卤化成酸性卤化物的试剂，优选硫酰氯(SOCl₂)、草酰氯(ClCOCOCl)、五氯化磷或三氯化磷。

文中“适合酯化溶剂”是指利于本发明方法中反应物酯化的溶剂，例如非极性溶剂，如二氯甲烷或苯；或极性溶剂，如三氯甲烷、丙酮、乙腈、硝基苯、THF、醚、二噁烷、DMF及DMSO，优选为极性溶剂，更优选为硝基苯。

详言之，本发明涉及一种制备具有通式I的咖啡酸酯衍生物的单槽方法，其反应流程为：(其中Ar，A，m，B定义如前述)。

上述反应物可于室温中反应或藉加热加速所欲酯形成。

意外地发现，本发明制备方法可在单槽中完成，且所需醇量较现有技术的方法低，反应时间缩减至2小时，且产率提高至50％以上。解决了现有技术中的制备咖啡酸酯衍生物方法的缺点。再者，其成本亦明显较现有技术的方法为低(请参考本发明方法与现有技术方法的比较)。

为了使本发明的目的、方法、特征及原理更清楚明了，兹以下列实施例配合附图作详细叙述，而这些实施例并非对本发明范围作任何局限。

实施例

实施例1

将咖啡酸(1.05g，5.8mmol)，SOCl₂(0.43ml，5.8mmol)及苯乙醇(0.70ml，5.8mmol)于硝基苯的溶液加热2小时。让所得溶液进行柱状色层分析(硅胶，醚∶己烷＝1∶1)以生成咖啡酸苯乙酯(1.42g)，产率60％。

熔点：127-128℃