[发明专利]作为基质金属蛋白酶抑制剂的N－羟基－2－(烷基、芳基或杂芳基硫烷基、亚磺酰基或磺酰基)－3－取代的烷基,芳基或杂芳基酰胺

摘要

基质金属蛋白酶(MMPs)为一组与结缔组织和基膜的病理性破坏有关的酶。这些含锌的内肽酶由数个酶亚类组成,包括胶原酶、溶基质素和明胶酶。TNF－α转化酶(TACE,为促炎细胞因子)可以催化膜结合TNF－α前体蛋白形成TNF－α。因此预期小分子的MMPs和TACE抑制剂可以用于治疗多种疾病。本发明提供具有式(Ⅰ)的基质金属蛋白酶(MMPs)和TNF－α转化酶(TACE)的低分子量非肽抑制剂;在式(Ⅰ)中R2和R3形成杂环,A为S、S(O)或S(O)2,及R1和R4如说明书中所定义,这些抑制剂可用于治疗关节炎、肿瘤转移、组织溃疡、异常的伤口愈合、牙周病、骨病、糖尿病(胰岛素抗性)以及HIV感染。

主权项

1.具有式I的化合物或其药学上可接受的盐：其中：R1为1-18个碳原子的烷基，任选被一个或两个独立选自R5的基团取代；具有1-3个双键的3-18个碳原子的链烯基，任选被一个或两个独立选自R5的基团取代；具有1-3个三键的3-18个碳原子的炔基，任选被一个或两个独立选自R5的基团取代；6-10个碳原子的芳基，任选被一个或两个独立选自R5的基团取代；3-8个碳原子的环烷基，任选被一个或两个独立选自R5的基团取代；含有一个选自O、S或NR7的杂原子的饱和或不饱和5-10元单环杂环或双环杂环，任选被一个或两个独立选自R5的基团取代；或杂芳基-(CH2)0-6-，其中所述杂芳基为具有一个或两个独立选自O、S或N的杂原子的5-6元杂环，并可任选被一个或两个独立选自R5的基团取代；A为-S-、-SO-或SO2-；R2和R3与它们连接的碳原子形成含有O、S或NR7且任选具有一个或两个双键的5-7元杂环；R4为氢；1-6个碳原子的烷基，任选被一个或两个独立选自R5的基团取代；具有1-3个双键的3-18个碳原子的链烯基，任选被一个或两个独立选自R5的基团取代；具有1-3个三键的3-18个碳原子的炔基，任选被一个或两个独立选自R5的基团取代；任选被一个或两个独立选自R5的基团取代的苯基或萘基；任选被一个或两个独立选自R5的基团取代的C3-C8环烷基或双环烷基；含有一个选自O、S或NR7的杂原子的饱和或不饱和的5-10元单环杂环或双环杂环，任选被一个或两个独立选自R5的基团取代；R5为H、C7-C11芳酰基、C2-C6链烷酰基、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、F、Cl、Br、I、CN、CHO、C1-C6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、C3-C6链烯氧基、C3-C6炔氧基、C1-C6烷氧基芳基、C1-C6烷氧基杂芳基、C1-C6烷氨基-C1-C6烷氧基、C1-C2亚烷二氧基、芳氧基-C1-C6烷基胺、C1-C12全氟烷基、S(O)n-C1-C6烷基、S(O)n-芳基其中n为0或1或2、OCOO C1-C6烷基、OCOO芳基、OCONR6、COOH、COO-C1-C6烷基、COO芳基、CONR6R6、CONHOH、NR6R6、SO2NR6R6、NR6SO2芳基、-NR6CONR6R6、NHSO2CF3、SO2NH杂芳基、SO2NHCO芳基、CONHSO2-C1-C6烷基、CONHSO2芳基、SO2NHCO芳基、CONHSO2-C1-C6烷基、CONHSO2芳基、NH2、OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基；或含有一个选自O、S或NR7的杂原子的饱和或不饱和5-10元单环杂环或双环杂环基团；其中C1-C6烷基为直链或支链烷基，杂芳基为含有1-3个独立选自O、S或NR7的杂原子的5-10元单环杂芳基或双环杂芳基基团，芳基为任选被1个或2个选自下列的基团取代的苯基或萘基：卤素、氰基、氨基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基；R6为H、任选被OH取代的C1-C18烷基；C3-C6链烯基、C3-C6炔基、C1-C6全氟烷基、S(O)n-C1-C6烷基S(O)n芳基其中n为0、1或2；或CO杂芳基，其中杂芳基为具有1-3个独立选自O、S或NR7的杂原子的5-10元单环杂芳基或双环杂芳基，芳基为任选被1个或2个选自下列的基团取代的苯基或萘基：卤素、氰基、氨基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基，和R7为C7-C11芳酰基、C2-C6链烷酰基、C1-C12全氟烷基、S(O)n-C1-C6烷基、S(O)n-芳基其中n为0或1或2、COOC1-C6烷基、COO芳基、CONHR6、CONR6R6、CONHOH、SO2NR6R6、SO2CF3、SO2NH杂芳基、SO2NHCO芳基、CONHSO-C1-C6烷基、CONHSO2芳基、芳基或杂芳基，其中芳基为任选被1个或2个独立选自下列的基团取代的苯基或萘基：卤素、氰基、氨基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基；杂芳基为含有1-3个独立选自O、S或N-C1-C6烷基的杂原子的5-10元单环杂芳基或双环杂芳基基团；1-18个碳原子的烷基，任选被一个或两个独立选自R5的基团取代；具有1-3个双键的3-18个碳原子的链烯基，任选被一个或两个独立选自R5的基团取代；具有1-3个三键的3-18个碳原子的炔基，任选被一个或两个独立选自R5的基团取代；7-16个碳原子的芳烷基，其中芳基任选被一个或两个独立选自R5的基团取代；13-18个碳原子的联苯基烷基，其中联苯基任选被一个或两个独立选自R5的基团取代；8-16个碳原子的芳基链烯基，其中芳基任选被一个或两个独立选自R5的基团取代；4-12个碳原子的环烷基烷基或双环烷基烷基，其中所述环烷基或双环烷基任选被一个或两个独立选自R5的基团取代；含有一个选自O、S或N-C1-C6烷基的杂原子的饱和或不饱和单环杂环或双环杂环，任选被一个或两个独立选自R5的基团取代；R8R9N-C1-C6-烷氧基芳基-C1-C6-烷基，其中R8和R9独立选自C1-C6烷基，或者R8和R9与插入的氮一起形成任选含有氧原子的5-7元饱和杂环，其中所述芳基为苯基或萘基。