[发明专利]一种1-MT-羧甲基壳聚糖药物的制备方法在审
| 申请号： | 201910146160.X | 申请日： | 2019-02-27 |
| 公开（公告）号： | CN109646683A | 公开（公告）日： | 2019-04-19 |
| 发明（设计）人： | 邱彤;李佳明;王耀文;张雪琼 | 申请（专利权）人： | 武汉理工大学 |
| 主分类号： | A61K47/61 | 分类号： | A61K47/61;A61K31/405;A61P35/00 |
| 代理公司： | 湖北武汉永嘉专利代理有限公司 42102 | 代理人： | 崔友明 |
| 地址： | 430070 湖*** | 国省代码： | 湖北;42 |
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| 摘要： | 本发明提供一种1‑MT‑羧甲基壳聚糖药物的制备方法，该制备方法以1‑甲基‑DL‑色氨酸为原料，先采用二碳酸二叔丁酯对其进行BOC氨基保护，然后，使其与羧甲基壳聚糖进行酰胺反应，再通过BOC基团的水解脱去BOC基团，得到1‑MT‑羧甲基壳聚糖药物。本发明所制1‑MT‑羧甲基壳聚糖药物对具有肿瘤免疫逃逸作用的吲哚胺2,3‑双加氧酶的活性进行抑制，从而避免吲哚胺2,3‑双加氧酶发生免疫逃逸，进而提高抗肿瘤药物的免疫治疗效果。 | ||
| 搜索关键词： | 羧甲基壳聚糖 制备 双加氧酶 吲哚 二碳酸二叔丁酯 免疫治疗效果 抗肿瘤药物 氨基保护 肿瘤免疫 酰胺反应 色氨酸 解脱 | ||
【主权项】：
1.一种1‑MT‑羧甲基壳聚糖药物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)将1‑甲基‑DL‑色氨酸溶于四氢呋喃和水，然后，加入二碳酸二叔丁酯和NaHCO3，进行BOC氨基保护反应，待所述BOC氨基保护反应结束后，除杂、真空干燥，得到以酰胺键链接的中间体BOC‑1‑MT；2)将所述中间体BOC‑1‑MT溶于二甲基亚砜，然后，加入1‑(3‑二甲氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐和N‑羟基琥珀酰亚胺，进行催化活化反应，待所述催化活化反应结束后，加入羧甲基壳聚糖溶液，进行酰胺反应，待所述酰胺反应结束后，除杂、冷冻干燥，得到以酰胺键链接的中间体CMCS‑BOC‑1‑MT；3)向所述中间体CMCS‑BOC‑1‑MT中加入盐酸，进行BOC基团脱除反应，待所述BOC基团脱除反应结束后，除杂、冷冻干燥，得到1‑MT‑羧甲基壳聚糖药物。
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其中，R＝
中的至少一种；通式(1)中，m和n分别为侧链肽链的聚合度，x为透明质酸的重复单元数；R1为苯基时，R2为乙酰基；R1为叔丁氧基时，R2为氢。本发明的大分子纳米前药可用于抗肿瘤药物的精准输送及抑制肿瘤细胞增殖药物的制备中，其在水中自组装形成纳米胶束后，主动识别肿瘤组织并被癌细胞吞噬，癌细胞内的低pH和高浓度GSH环境导致其结构中的酰腙键及二硫键断裂，使胶束解体，加速化疗药的释放，并最终杀死癌细胞。
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- 本发明公开了一种HA/RGD修饰的靶向氧化石墨烯双载药复合材料制备方法。包括以下步骤：用ADH对所述氧化石墨烯进行功能化修饰，得到氨基化的氧化石墨烯GO‑ADH；将METH连接桥通过酰胺键共价偶联到HA上，搅拌4‑6h后，透析、冷冻干燥得HA‑METH；加入所得GO‑ADH，得GO‑HA‑METH；加入巯基化的RGD得GO‑HA–RGD复合材料；滴加含美法仑的溶液和含阿霉素的溶液，离心、洗涤，冷冻干燥后获得MEL/DOX‑GO‑HA‑RGD。本发明制备方法操作简单、实验条件温和。整个载体体系载药量高，能够长效缓释，且具有pH敏感性，在较低pH值环境下释放率高，适合肿瘤组织的微环境，具有重要的临床意义。
- 一种温控药物释放聚合物微球材料的制备方法-201410821843.8
- 谈华平;范茗;马烨;张紫薇;毛嘉慧 - 南京理工大学
- 2014-12-25 - 2019-01-18 - A61K47/61
- 本发明公开了一种温控药物释放聚合物微球材料的制备方法，步骤为：将壳聚糖溶于乳酸溶液，加入琥珀酸酐进行反应得到水溶性琥珀酰壳聚糖；将产物溶解于缓冲溶液中，并滴加糠胺‑2‑呋喃甲胺，然后加入碳化二亚胺进行反应得到呋喃化壳聚糖；将海藻酸钠溶于水中，滴加高碘酸钠溶液反应得到醛基化海藻酸钠；将醛基化海藻酸钠溶于水中，加入4‑(4‑N‑马来酰亚胺苯基)丁酸盐反应得到马来酰亚胺化海藻酸钠；将呋喃化壳聚糖水溶液和马来酰亚胺化海藻酸钠水溶液按等体积比例混合，再加入含有乳化剂司班80的石蜡油中超声乳化；将乳化液搅拌挥发，倒入异丙醇中析出聚合物微球，清洗后冷冻干燥得到产物。本发明显著改善了微球材料的安全使用性，在药物控释和基因治疗方面有重大应用价值。
- 一种纳米口服蛋白质药物输运体系的制备方法及其应用-201610717445.0
- 关燕清;张丽 - 华南师范大学
- 2016-08-24 - 2019-01-15 - A61K47/61
- 本发明公开了一种基于聚半乳糖醛酸的纳米口服蛋白质药物输运体系的制备方法，是采用W/O/W双重乳化法进行制备，首先将聚半乳糖醛酸溶解于4～6w/v%泊洛沙姆188溶液中，再加入牛胰岛素进行溶解，得到内水相；然后以乙酸乙酯为油相，分别以18～22w/v%泊洛沙姆188溶液、溶解有壳聚糖的18～22w/v%泊洛沙姆188溶液、溶解有壳聚糖和京尼平的18～22w/v%泊洛沙姆188溶液为外水相溶液，制备得到不同的纳米口服蛋白质药物输运体系。本发明的纳米口服蛋白质药物输运体系无毒、易降解、输运效率高、吸收率高，在胰岛素等蛋白质药物口服输运研究与应用、糖尿病治疗、疫苗服用等领域具有较高的应用前景。
- 一类基于纤维素的喜树碱前药及其制备方法-201811315584.6
- 许志刚;白霜;康跃军;马晓倩 - 西南大学
- 2018-11-07 - 2018-12-21 - A61K47/61
- 本发明公开了一类基于纤维素的喜树碱前药及其制备方法的制备方法，制备方法包括以下步骤：（1）药物引发剂MCC‑Br的制备（2）喜树碱单体MABHD‑CPT的制备（3）通过原子转移自由基ATRP反应在引发剂上聚合疏水性喜树碱单体MABHD‑CPT和亲水性聚乙二醇甲基丙烯酸酯OEGMA，得到两亲性聚合物MCC‑P(MABHD‑CPT)‑b‑P(OEGMA)，命名为MCO。所得的两亲性聚合物前药可在水中形成单分子药物胶束，具有高胶束稳定性、胶束形状可控、高药物上载量、低毒副作用、良好的药物控释等优势，有效解决了疏水药物分子溶解度低的问题，提供了一种高效的药物输送系统。
- 用于肟键联的亲核性催化剂-201380037823.5
- J·西克曼;S·海德尔;H·罗滕斯滕;P·图雷切克 - 百深有限责任公司;百深公司
- 2013-05-16 - 2018-12-07 - A61K47/61
- 本发明涉及用于使水溶性聚合物与治疗性蛋白质的氧化型碳水化合物部分缀合的材料和方法，所述方法包括在允许缀合的条件下使所述氧化型碳水化合物部分与活化的水溶性聚合物接触。更具体地说，本发明涉及上述材料和方法，其中所述水溶性聚合物含有活性氨氧基并且其中在所述氧化型碳水化合物部分与所述水溶性聚合物上的活性氨氧基之间形成肟或腙键联，并且其中所述缀合在亲核性催化剂存在下进行。
- 一种透明质酸-甲氨蝶呤自组装纳米胶束及其制备方法-201810821918.0
- 黄赛朋;成杰伟;薛伟明;李文帅;温惠云 - 西北大学
- 2018-07-24 - 2018-11-27 - A61K47/61
- 本发明公开的一种透明质酸‑甲氨蝶呤自组装纳米胶束及其制备方法，属于纳米药物制剂技术领域，将透明质酸与甲氨蝶呤通过含有二硫键的胱胺链接，再经透析法制备得到透明质酸‑甲氨蝶呤自组装纳米胶束。本发明通过利用带有二硫键的胱胺作为链接因子，将MTX与透明质酸相连，形成自组装胶束，一方面利用了透明质酸可以与肿瘤细胞特异性结合，使聚合物胶束具有靶向性，能够使药物有目标性的载入病灶部位，另一方面利用二硫键的谷胱甘肽响应性，实现药物的控制释放。
- 一种抗肿瘤大分子前药复合物及其制备方法和应用-201610268355.8
- 姚静;周建平;倪江;田烽椿 - 中国药科大学
- 2016-04-22 - 2018-11-09 - A61K47/61
- 本发明公开了一种抗肿瘤大分子前药复合物及其制备方法和应用，其是由肝素或其衍生物‑阿霉素型大分子前药与透明质酸‑天然活性组分型大分子前药复合而成。本发明还提供了所述大分子前药复合物的制备方法，以及其在制备抗肿瘤药物中的应用。相对于现有技术，本发明通过将两种大分子前药复合，不但具有多重肿瘤靶向性，同时还可以有效逆转肿瘤多药耐药，两者协同作用，相互增效，显著加强了治疗效果。
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