[发明专利]喹啉及喹唑啉衍生物、制备方法、中间体、组合物及应用有效
| 申请号： | 201410036231.8 | 申请日： | 2014-01-26 |
| 公开（公告）号： | CN103965120A | 公开（公告）日： | 2014-08-06 |
| 发明（设计）人： | 夏广新;俞永平;陈文腾;张永;沈竞康 | 申请（专利权）人： | 上海医药集团股份有限公司;浙江大学 |
| 主分类号： | C07D239/94 | 分类号： | C07D239/94;C07D405/12;C07D401/12;C07D215/54;A61K31/517;A61K31/5377;A61K31/4706;A61K31/4709;A61P35/00;C07F9/6512 |
| 代理公司： | 上海弼兴律师事务所 31283 | 代理人： | 薛琦;王卫彬 |
| 地址： | 201203 *** | 国省代码： | 上海;31 |
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| 摘要： |
本发明公开了喹啉及喹唑啉衍生物I、制备方法、中间体C、组合物及应用。该制备方法包括：方法一：①溶剂中，在碱1的作用下，将化合物A与化合物B进行反应，得到化合物C；②溶剂中，在碱2的作用下，将步骤①得到的产物C与化合物D进行反应；方法二：溶剂中，在碱1的作用下，将化合物A与化合物E进行反应。本发明还提供了上述式I化合物或上述药物组合物在制备EGFR酪氨酸激酶抑制剂、A431或H1975细胞增殖抑制剂、或者预防或治疗肿瘤疾病的药物中的应用。本发明提供的化合物具有较佳的抗肿瘤活性。 |
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| 搜索关键词： | 喹啉 喹唑啉 衍生物 制备 方法 中间体 组合 应用 | ||
【主权项】：
一种如式I所示的喹啉或喹唑啉衍生物、其药学上可接受的盐，喹啉或喹唑啉衍生物或其盐的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体、溶剂化物、代谢前体或前药；![]()
其中，Z为N或C‑CN；X为卤素；R1为取代的C6～10芳基，所述取代为被一个或多个选自下列的取代基所取代：卤素、取代或未取代的C1～3烷氧基，和取代或未取代的C5～8杂芳氧基；R2为取代或未取代的C1～3烷氧基或3～8元杂环氧基；R3和R4各自独立地为氢，或取代或未取代的C1～3烷基；并且，如式I所示的喹啉或喹唑啉衍生物、其药学上可接受的盐，喹啉或喹唑啉衍生物或其盐的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体、溶剂化物、代谢前体或前药不为如下任一化合物：N‑(4‑(3‑氯‑4‑氟苯基氨基)‑7‑甲氧基喹唑啉‑6‑基)‑4‑(二甲基氨基)‑2‑氟丁‑2‑烯酰胺；(Z)‑N‑(4‑(3‑氯‑4‑氟苯基氨基)‑7‑甲氧基喹唑啉‑6‑基)‑4‑(二甲基氨基)‑2‑氟丁‑2‑烯酰胺；(E)‑N‑(4‑(3‑氯‑4‑氟苯基氨基)‑7‑甲氧基喹唑啉‑6‑基)‑4‑(二甲基氨基)‑2‑氟丁‑2‑烯酰胺；N‑(4‑(3‑氯‑4‑氟苯基氨基)‑7‑(2‑甲氧基)乙氧基喹唑啉‑6‑基)‑4‑(二甲基氨基)‑2‑氟丁‑2‑烯酰胺；N‑(4‑(3‑氯‑4‑氟苯基氨基)‑7‑乙氧基喹唑啉‑6‑基)‑4‑(二甲基氨基)‑2‑氟丁‑2‑烯酰胺；N‑(4‑(3‑氯‑4‑氟苯基氨基)‑7‑(2‑甲氧基)乙氧基喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟‑4‑吗啉基丁‑2‑烯酰胺；N‑(4‑(3‑氯‑4‑氟苯基氨基)‑7‑((3R)‑四氢呋喃‑3‑基氧基)喹唑啉‑6‑基)‑4‑(二甲基氨基)‑2‑氟丁‑2‑烯酰胺；N‑(4‑(3‑氯‑4‑氟苯基氨基)‑7‑((四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲氧基)喹唑啉‑6‑基)‑4‑(二甲基氨基)‑2‑氟丁‑2‑烯酰胺；N‑(4‑(3‑氯‑4‑氟苯基氨基)‑7‑甲氧基喹唑啉‑6‑基)‑4‑(二乙基氨基)‑2‑氟丁‑2‑烯酰胺；N‑(4‑(3‑氯‑4‑氟苯基氨基)‑7‑(2‑甲氧基)乙氧基喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟‑4‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)丁‑2‑烯酰胺；N‑(4‑(3‑氯‑4‑氟苯基氨基)‑7‑甲氧基喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟‑4‑((2‑甲氧乙基)(甲基)氨基)丁‑2‑烯酰胺；N‑(4‑(3‑氯‑4‑氟苯基氨基)‑7‑甲氧基喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟‑4‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)丁‑2‑烯酰胺；N‑(4‑(3‑氯‑4‑氟苯基氨基)‑7‑甲氧基喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟‑4‑((甲基)(四氢呋喃‑3‑基)氨基)丁‑2‑烯酰胺；N‑(4‑(3‑氯‑4‑氟苯基氨基)‑7‑甲氧基喹唑啉‑6‑基)‑4‑(2‑(二甲氨基)乙氧基)‑2‑氟丁‑2‑烯酰胺；N‑(4‑(3‑氯‑4‑氟苯基氨基)‑7‑甲氧基喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟‑3‑(1‑甲基吡咯烷‑2(S)基)丙烯酰胺；N‑(4‑(3‑氯‑4‑(吡啶‑2‑基甲氧基)苯基氨基)‑7‑甲氧基喹唑啉‑6‑基)‑4‑(二甲基氨基)‑2‑氟丁‑2‑烯酰胺；N‑(4‑(3‑氯‑4‑(3‑氟苄氧基)苯基氨基)‑7‑甲氧基喹唑啉‑6‑基)‑4‑(二甲基氨基)‑2‑氟丁‑2‑烯酰胺；4‑(二甲基氨基)‑2‑氟‑N‑(4‑(1‑(3‑氟苄基)‑1H‑吲唑‑5‑基氨基)‑7‑甲氧基喹唑啉‑6‑基)丁‑2‑烯酰胺；4‑(二甲基氨基)‑N‑(4‑(3‑乙炔基苯基氨基)‑7‑甲氧基喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟丁‑2‑烯酰胺；N‑(4‑(2,4‑二氯‑5‑甲氧基苯基氨基)‑7‑甲氧基喹唑啉‑6‑基)‑4‑(二甲基氨基)‑2‑氟丁‑2‑烯酰胺；N‑(4‑(5‑氯苯并[d][1,3]二氧戊环‑4‑基氨基)‑7‑甲氧基喹唑啉‑6‑基)‑4‑(二甲基氨基)‑2‑氟丁‑2‑烯酰胺；N‑(4‑(4‑氯‑3‑(三氟甲基)苯基氨基)‑7‑甲氧基喹唑啉‑6‑基)‑4‑(二甲基氨基)‑2‑氟丁‑2‑烯酰胺；N‑(4‑(3‑溴苯基氨基)‑7‑甲氧基喹唑啉‑6‑基)‑4‑(二甲基氨基)‑2‑氟丁‑2‑烯酰胺；N‑(4‑(3‑氯‑2‑氟苯基氨基)‑7‑甲氧基喹唑啉‑6‑基)‑4‑(二甲基氨基)‑2‑氟丁‑2‑烯酰胺；N‑(4‑(4‑溴‑2‑氟苯基氨基)‑7‑甲氧基喹唑啉‑6‑基)‑4‑(二甲基氨基)‑2‑氟丁‑2‑烯酰胺；N‑(4‑(3‑氯‑2,4‑二氟苯基氨基)‑7‑甲氧基喹唑啉‑6‑基)‑4‑(二甲基氨基)‑2‑氟丁‑2‑烯酰胺；N‑(4‑(3,4‑二氯‑2‑氟苯基氨基)‑7‑甲氧基喹唑啉‑6‑基)‑4‑(二甲基氨基)‑2‑氟丁‑2‑烯酰胺；N‑(4‑(4‑溴‑3‑氯‑2‑氟苯基氨基)‑7‑甲氧基喹唑啉‑6‑基)‑4‑(二甲基氨基)‑2‑氟丁‑2‑烯酰胺；(Z)‑N‑(4‑(3‑氯‑4‑(吡啶‑2‑基甲氧基)苯基氨基)‑7‑甲氧基喹唑啉‑6‑基)‑4‑(二甲基氨基)‑2‑氟丁‑2‑烯酰胺；(E)‑N‑(4‑(3‑氯‑4‑(吡啶‑2‑基甲氧基)苯基氨基)‑7‑甲氧基喹唑啉‑6‑基)‑4‑(二甲基氨基)‑2‑氟丁‑2‑烯酰胺；N‑(4‑(3‑氯‑4‑氟苯基氨基)‑7‑(3‑吗啉丙氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟丙烯酰胺；N‑(4‑(3‑氯‑2,4‑二氟苯基氨基)‑7‑((1‑甲基哌啶‑4‑基)甲氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟丙烯酰胺；N‑(4‑(3‑氯‑4‑氟苯基氨基)‑7‑甲氧基喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟‑4‑(哌啶‑1‑基)丁‑2‑烯酰胺；(Z)‑N‑(4‑(3‑氯‑4‑氟苯基氨基)‑7‑甲氧基喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟‑4‑(哌啶‑1‑基)丁‑2‑烯酰胺；(E)‑N‑(4‑(3‑氯‑4‑氟苯基氨基)‑7‑甲氧基喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟‑4‑(哌啶‑1‑基)丁‑2‑烯酰胺；N‑(4‑((3‑氯‑4‑(吡啶‑2‑甲氧基)苯氨基)‑7‑乙氧基喹唑啉‑6‑基)‑4‑(二甲氨基)‑2‑氟丁‑2‑烯酰胺；N‑(4‑((3‑氯‑4‑氟苯氨基)‑7‑((3S)‑四氢‑3‑呋喃氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟‑4‑吗啉基丁‑2‑烯酰胺；N‑(4‑((3‑氯‑4‑氟苯氨基)‑7‑((3S)‑四氢‑3‑呋喃氧基)喹唑啉‑6‑基)‑4‑(二甲氨基)‑2‑氟丁‑2‑烯酰胺；N‑(4‑((3‑氯‑4‑氟苯氨基)‑7‑甲氧基喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟‑4‑吗啉基丁‑2‑烯酰胺；N‑(4‑(3‑溴苯氨基)‑7‑乙氧基喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟‑4‑(哌啶‑1‑基)丁‑2‑烯酰胺；N‑(4‑((3‑氯‑4‑氟苯氨基)‑7‑(2‑甲氧乙基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟‑4‑(哌啶‑1‑基)丁‑2‑烯酰胺；N‑(3‑氯‑4‑(2‑吡啶苄氧基)苯氨基)‑7‑乙氧基喹唑啉‑6‑基)‑4‑(哌啶氨基)‑2‑氟丁‑2‑烯酰胺；N‑(4‑(3‑溴苯氨基)‑7‑乙氧基喹唑啉‑6‑基)‑4‑(二甲氨基)‑2‑氟丁‑2‑烯酰胺；N‑(4‑(3‑溴苯氨基)‑7‑乙氧基喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟‑4‑吗啉基‑丁‑2‑烯酰胺；N‑(4‑(3‑氯‑4‑氟苯氨基)‑7‑甲氧基喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟‑4‑(吡咯烷‑1‑基)丁‑2‑烯酰胺；(Z)‑N‑(4‑((3‑氯‑4‑(吡啶‑2‑甲氧基)苯氨基)‑7‑乙氧基喹唑啉‑6‑基)‑4‑(二甲氨基)‑2‑氟丁‑2‑烯酰胺；(E)‑N‑(4‑((3‑氯‑4‑(吡啶‑2‑甲氧基)苯氨基)‑7‑乙氧基喹唑啉‑6‑基)‑4‑(二甲氨基)‑2‑氟丁‑2‑烯酰胺；(Z)‑N‑(4‑((3‑氯‑4‑氟苯氨基)‑7‑((3S)‑四氢‑3‑呋喃氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟‑4‑吗啉基丁‑2‑烯酰胺；(E)‑N‑(4‑((3‑氯‑4‑氟苯氨基)‑7‑((3S)‑四氢‑3‑呋喃氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟‑4‑吗啉基丁‑2‑烯酰胺；(Z)‑N‑(4‑((3‑氯‑4‑氟苯氨基)‑7‑((3S)‑四氢‑3‑呋喃氧基)喹唑啉‑6‑基)‑4‑(二甲氨基)‑2‑氟丁‑2‑烯酰胺；(E)‑N‑(4‑((3‑氯‑4‑氟苯氨基)‑7‑((3S)‑四氢‑3‑呋喃氧基)喹唑啉‑6‑基)‑4‑(二甲氨基)‑2‑氟丁‑2‑烯酰胺；(Z)‑N‑(4‑((3‑氯‑4‑氟苯氨基)‑7‑甲氧基喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟‑4‑吗啉基丁‑2‑烯酰胺；(E)‑N‑(4‑((3‑氯‑4‑氟苯氨基)‑7‑甲氧基喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟‑4‑吗啉基丁‑2‑烯酰胺；N‑(4‑(4‑溴‑2‑氟苯氨基)‑7‑(3‑吗啉丙氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟丙烯酰胺；N‑(4‑(2,4‑二氟‑3‑氯苯氨基)‑7‑(3‑吗啉丙氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟丙烯酰胺；N‑(4‑(3‑乙炔苯氨基)‑7‑(3‑吗啉丙氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟丙烯酰胺；N‑(4‑(2‑氟‑3‑氯苯氨基)‑7‑(3‑吗啉丙氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟丙烯酰胺；N‑(4‑(2,4‑二氯‑5‑甲氧基苯氨基)‑7‑(3‑吗啉丙氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟丙烯酰胺；N‑(4‑(3‑溴苯氨基)‑7‑(3‑吗啉丙氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟丙烯酰胺；N‑(4‑(2‑氯‑3‑(3‑氟苄氧基)苯氨基)‑7‑(3‑吗啉丙氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟丙烯酰胺；N‑(4‑(2‑氟‑3,4‑二氯苯氨基)‑7‑(3‑吗啉丙氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟丙烯酰胺；N‑(4‑(2,4‑二氟苯氨基)‑7‑(3‑吗啉丙氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟丙烯酰胺；N‑(4‑(2,3,4‑三氟苯氨基)‑7‑(3‑吗啉丙氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟丙烯酰胺；N‑(4‑(2,4‑二氯苯氨基)‑7‑(3‑吗啉丙氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟丙烯酰胺；N‑(4‑(2,4‑二氟‑3‑氯苯氨基)‑7‑(3‑吗啉丙氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氯丙烯酰胺；N‑(4‑(3‑氯‑4‑氟苯氨基)‑7‑(3‑吗啉丙氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氯丙烯酰胺；N‑(4‑(2,4‑二氯‑3‑甲氧基苯氨基)‑7‑(3‑吗啉丙氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟丙烯酰胺；N‑(4‑(4‑氯‑3‑甲氧基苯氨基)‑7‑(3‑吗啉丙氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟丙烯酰胺；N‑(4‑(2‑氟‑3‑氯‑4‑溴苯氨基)‑7‑(3‑吗啉丙氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟丙烯酰胺；N‑(4‑(3‑氯‑4‑(3‑氟苄氧基)苯氨基)‑7‑乙氧基喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟丙烯酰胺；N‑(4‑(3‑氯‑4‑氟苯氨基)‑7‑(3‑(哌啶‑1‑基)丙氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟丙烯酰胺；2‑氯‑N‑(4‑(3‑氯‑4‑氟苯氨基)‑7‑(3‑吗啉丙氧基)喹唑啉‑6‑基)丙烯酰胺；N‑(4‑(3‑氯‑4‑氟苯氨基)‑7‑(3‑(二甲氨基)丙氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟丙烯酰胺；N‑(4‑(3‑氯4‑氟苯氨基)‑7‑(3‑(吡咯烷‑1‑基)丙氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟丙烯酰胺；N‑(4‑(3‑氯‑4‑氟苯氨基)‑7‑(3‑（4‑甲基哌嗪‑1‑基)丙氧基）喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟丙烯酰胺；(R)‑N‑(4‑(3‑氯‑2,4‑二氟苯氨基)‑7‑(四氢呋喃‑3‑基甲氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟丙烯酰胺；(S)‑N‑(4‑(3‑氯‑2,4‑二氟苯氨基)‑7‑(四氢呋喃‑3‑基甲氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟丙烯酰胺；N‑(4‑(3‑氯‑2,4‑二氟苯氨基)‑7‑(环丁基甲氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟丙烯酰胺；N‑(4‑(3‑氯‑2,4‑二氟苯氨基)‑7‑(环丙基甲氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟丙烯酰胺；N‑(4‑(3‑氯‑4‑氟苯氨基)‑7‑(1‑甲基哌啶‑4‑氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟丙烯酰胺；(R)‑N‑(4‑(3‑氯‑2,4‑二氟苯氨基)‑7‑(N‑甲基吡咯‑3‑氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟丙烯酰胺；(S)‑N‑(4‑(3‑氯‑2,4‑二氟苯氨基)‑7‑(N‑甲基吡咯‑3‑氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟丙烯酰胺；N‑(4‑(3‑溴苯氨基)‑7‑甲氧基喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟丙烯酰胺；N‑(4‑(3‑溴苯氨基)‑7‑乙氧基喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟丙烯酰胺；N‑(4‑(3‑三氟甲基苯氨基)‑7‑甲氧基喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟丙烯酰胺；N‑(4‑(3‑三氟甲基苯氨基)‑7‑乙氧基喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟丙烯酰胺；N‑(4‑(3‑氯‑4‑氟苯氨基)‑7‑甲氧基喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟丙烯酰胺；N‑(4‑(3‑氯‑4‑氟苯氨基)‑7‑甲氧基喹唑啉‑6‑基)‑2‑氯丙烯酰胺；N‑(4‑(3‑三氟甲基苯氨基)‑7‑乙氧基喹唑啉‑6‑基)‑2‑氯丙烯酰胺；N‑(4‑(3‑溴苯氨基)‑7‑乙氧基喹唑啉‑6‑基)‑2‑氯丙烯酰胺；N‑(4‑(3‑氯‑4‑(3‑氟苄氧基)苯氨基)‑7‑乙氧基喹唑啉‑6‑基)‑2‑氯丙烯酰胺；N‑(4‑(3‑氯‑4‑(环丙基苄氧基)苯氨基)‑7‑(3‑吗啉丙氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟丙烯酰胺；N‑(4‑(3‑氯‑4‑(环丙基苄氧基)苯氨基)‑7‑(3‑吗啉丙氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氯丙烯酰胺；(R)‑N‑(4‑(3‑氯‑4‑氟苯氨基)‑7‑(N‑甲基吡咯‑3‑氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟丙烯酰胺；(S)‑N‑(4‑(3‑氯‑4‑氟苯氨基)‑7‑(N‑甲基吡咯‑3‑氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟丙烯酰胺；(R)‑N‑(4‑(3‑氯‑4‑氟苯氨基)‑7‑((4‑甲基吗啉‑3‑基)甲氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟丙烯酰胺；(R)‑N‑(4‑(3‑氯‑4‑氟苯氨基)‑7‑((4‑甲基吗啉‑3‑基)甲氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氯丙烯酰胺；N‑(4‑(3‑氯‑4‑氟苯氨基)‑7‑(2‑(哌啶‑1‑基)乙氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟丙烯酰胺；N‑(4‑(3‑氯‑4‑氟苯胺基)‑7‑(2‑(哌啶‑1‑基)乙氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氯丙烯酰胺；N‑(4‑((3‑氯‑4‑(吡啶‑2‑基甲氧基苯氨基)‑7‑乙氧基喹唑啉‑6‑基)‑2‑氯丙烯酰胺；N‑(4‑((3‑氯‑4‑(环丙基甲氧基苯氨基)‑7‑((1‑甲基哌啶‑4‑基)甲氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氯丙烯酰胺；N‑(4‑((3‑氯‑4‑(环丙基甲氧基苯氨基)‑7‑((1‑甲基哌啶‑4‑基)甲氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟丙烯酰胺；(S)‑N‑(4‑(3‑氯‑4‑氟苯氨基)‑7‑((4‑甲基吗啉‑3‑基)甲氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟丙烯酰胺；(S)‑N‑(4‑(3‑氯‑4‑氟苯氨基)‑7‑((1‑甲基哌啶‑3‑基)甲氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟丙烯酰胺；(R)‑N‑(4‑(3‑氯‑4‑氟苯氨基)‑7‑((1‑甲基哌啶‑3‑基)甲氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟丙烯酰胺；(S)‑N‑(4‑(3‑氯‑4‑氟苯氨基)‑7‑((4‑甲基吗啉‑2‑基)甲氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟丙烯酰胺；(R)‑N‑(4‑(3‑氯‑4‑氟苯氨基)‑7‑((4‑甲基吗啉‑2‑基)甲氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟丙烯酰胺；N‑(4‑(3‑氯‑4‑氟苯氨基)‑7‑(2‑(1‑甲基哌啶‑4‑基)乙氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟丙烯酰胺；N‑(4‑(3‑氯‑4‑氟苯氨基)‑7‑(2‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)乙氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟丙烯酰胺；N‑(4‑(3‑氯‑4‑氟苯氨基)‑7‑(2‑吗啉乙氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟丙烯酰胺；(R)‑N‑(4‑(3‑氯‑4‑氟苯氨基)‑7‑(2‑(1‑甲基吡咯烷‑2‑基)乙氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟丙烯酰胺；(S)‑N‑(4‑(3‑氯‑4‑氟苯氨基)‑7‑(2‑(1‑甲基吡咯烷‑2‑基)乙氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟丙烯酰胺；(R)‑N‑(4‑(3‑氯‑4‑氟苯氨基)‑7‑(2‑(1‑甲基哌啶‑2‑基)乙氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟丙烯酰胺；(S)‑N‑(4‑(3‑氯‑4‑氟苯氨基)‑7‑(2‑(1‑甲基哌啶‑2‑基)乙氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟丙烯酰胺；(R)‑N‑(4‑(3‑氯‑4‑氟苯氨基)‑7‑(2‑(1‑甲基哌啶‑3‑基)乙氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟丙烯酰胺；(S)‑N‑(4‑(3‑氯‑4‑氟苯氨基)‑7‑(2‑(1‑甲基哌啶‑3‑基)乙氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟丙烯酰胺；N‑(4‑(3‑氯‑4‑氟苯氨基)‑7‑((1‑甲基哌啶‑4‑基)甲氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟丙烯酰胺；N‑(4‑(3‑溴苯氨基)‑7‑((1‑甲基哌啶‑4‑基)甲氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氟丙烯酰胺；(S)‑N‑(4‑((3‑氯‑4‑氟苯氨基)‑7‑((4‑甲基吗啉‑3‑基)甲氧基)喹唑啉‑6‑基)‑2‑氯丙烯酰胺。
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- 本发明属于药物共晶技术领域，具体涉及一种吉非替尼与香草酸共晶甲醇溶剂合物及其制备方法，所得吉非替尼‑香草酸共晶甲醇溶剂合物，使用Cu‑Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在4.9±0.2°、5.2±0.2°、9.8±0.2°、24.1±0.2°、30.2±0.2°、35.2±0.2°处有特征峰。本发明制备的吉非替尼与香草酸共晶甲醇溶剂合物相对于现有吉非替尼晶体具有较好的稳定性，并具有较好的溶解度和溶出度，对于吉非替尼药物的制备具有积极的意义。
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- K·内尔姆斯;B·施瓦茨;C·杰克逊;M·班韦尔;E·哈蒙德 - 贝塔医疗私人有限公司
- 2017-12-13 - 2019-09-27 - C07D239/94
- 本发明涉及官能化的喹唑啉化合物，包含这类化合物的药物组合物，以及这类化合物作为乙酰肝素酶抑制剂在治疗与乙酰肝素酶活性相关的疾病或疾病状况中的用途。
- 吉非替尼与水杨酸共晶体-201910486458.5
- 张贵民;刘忠;翟立海;张明明 - 鲁南制药集团股份有限公司
- 2019-06-05 - 2019-08-23 - C07D239/94
- 本发明属于药物化学的技术领域，涉及了一种吉非替尼与水杨酸的共晶体及其制备方法和其在制备治疗疾病的药物中的用途。该共晶体中吉非替尼和水杨酸的摩尔比为1：2，另外以2θ表示的X射线衍射谱图在5.90±0.2°，6.59±0.2°，13.20±0.2°，13.96±0.2°，16.50±0.2°，20.01±0.2°有特征峰；该共晶具有较好的化学稳定性、具有较高的溶解度及较优异的生物利用度；通过研磨法即可获得吉非替尼与水杨酸的共晶体，该方法操作简便，收率稳定，可重复性强。
- 一种吉非替尼与3-羟基苯甲酸共晶体-201910486025.X
- 张贵民;郭立红;翟立海;张明明 - 鲁南制药集团股份有限公司
- 2019-06-05 - 2019-08-16 - C07D239/94
- 本发明提供了一种吉非替尼与3‑羟基苯甲酸共晶体，具体涉及一种吉非替尼与3‑羟基苯甲酸共晶体及其制备方法与应用。吉非替尼与3‑羟基苯甲酸的共晶体以2θ表示的X射线衍射谱图在7.06±0.2°，14.08±0.2°，15.92±0.2°，24.66±0.2°，25.06±0.2°，28.33±0.2°处有特征峰。该共晶具有较好的化学稳定性、具有高于吉非替尼晶体或其溶剂合物的溶解度及较优异的生物利用度；并且通过简便的研磨法即可获得所述的共晶体，操作简便，收率稳定。
- 环丙烷衍生物及其制备方法和在医药上的应用-201510237458.3
- 魏用刚;邱关鹏;雷柏林;李瑶;王松;祝国智 - 四川海思科制药有限公司
- 2015-05-12 - 2019-08-16 - C07D239/94
- 本发明涉及一种环丙烷衍生物及其制备方法和在医药上的应用，具体而言本发明涉及通式(I)所示的化合物或者其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或者前药、它们的制备方法、包括其药物组合物以及本发明的化合物药物组合物在医药上的用途，特别作为EGFR靶点抑制剂的用途，
其中，通式(I)中各取代基的定义与说明书的定义相同。
- 4-取代-2-甲酰胺喹唑啉类化合物及其制备方法和应用-201910506523.6
- 马淑涛;顾新杰 - 山东大学
- 2019-06-12 - 2019-08-09 - C07D239/94
- 本发明提供4‑取代‑2‑甲酰胺喹唑啉类化合物及其制备方法和应用，该类化合物其具有式(I)所示结构；
其中，其中，R1选自直链或支链仲胺基、直链或支链叔胺基、饱和或不饱和环胺基、芳胺基、直链或支链烷氧基、含有一个或多个杂原子的五元或六元芳杂环或脂肪杂环中的一种或多种；其中，所述杂原子可以相同或不同，选自N、O、S；n取自0‑8的整数；R2选自苯基、取代苯基、芳杂基和取代芳杂基；或者，式(I)所示化合物的异构体或溶剂化合物或可药用盐。该类化合物对具有良好的抗菌增效活性和外排抑制活性。
- 一种一步法制备盐酸厄罗替尼的方法-201611237855.1
- 姚成志;鲍继胜;姚波;朱帅 - 浙江美诺华药物化学有限公司
- 2016-12-28 - 2019-08-06 - C07D239/94
- 本发明公开了一种一步法制备盐酸厄罗替尼的方法，该方法以6,7‑二(2‑甲氧基乙氧基)‑喹唑啉‑4(3H)‑酮为起始原料，与氯代试剂进行氯代反应后经简单的活性炭吸附后再与3‑氨基苯乙炔进行缩合反应，进行缩合反应时，直接利用反应中产生的氯化氢与厄罗替尼进行反应一次性得到盐酸盐产品盐酸厄罗替尼。该制备方法工艺过程简单，操作简便易行，生产成本低，整条路线收率高，副产物少，产品纯度高，反应稳定可控，后处理简单，能实现工业化连续生产。
- 炔基酮衍生物的制造方法-201910474682.2
- 只野元太;五十岚史也;冈本和也;牧利克;萩原基之 - 盐野义制药株式会社
- 2015-05-28 - 2019-08-02 - C07D239/94
- 本发明涉及炔基酮衍生物的制造方法。本发明还涉及一种由式(II”)所示的化合物的甲磺酸盐，
- 一类喹唑啉类化合物及其制备方法与应用-201610965063.X
- 罗海彬;吴一诺;邓亚林;黄仪有;吴旭年 - 中山大学
- 2016-11-04 - 2019-06-18 - C07D239/94
- 本发明公开了一类喹唑啉类化合物及其制备方法与应用，所述喹唑啉类化合物具有式（I）所示结构，其中，R为环状或非环状的脂肪胺、芳香或杂环胺、含酰基基团、含羟基基团、含巯基基团；R1为氢或甲氧基、甲基、乙基、卤素、三氟甲基、乙氧基、乙酰基、氰基、硝基、N,N‑二甲基、氯甲基、苄氧基、非取代或取代氨基、取代胍基、取代或非取代磷酸基、取代或非取代磺酸基、末端芳或杂环取代的长链脂肪烷基团。本发明提供的喹唑啉类化合物是一类结构新颖的化合物，而且该类化合物对磷酸二酯酶10型具有良好的抑制作用，同时对磷酸二酯酶3型的选择性良好，可作为磷酸二酯酶10型的选择性抑制剂使用。另外，本发明所述的喹唑啉类化合物的制备方法具有快速、简单、成本低等优点。
- 一种迈华替尼的化学合成方法-201610726333.1
- 陶军华 - 苏州汉酶生物技术有限公司
- 2016-08-26 - 2019-06-11 - C07D239/94
- 本发明提供了一种便捷的迈华替尼的化学合成方法，采用该合成方法在制备迈华替尼过程中所采用的原料廉价、易得，大大节约了生产成本，且采用该合成方法所得到的产品的收率高，整个制备过程中的反应条件温和，原子经济性高。
- 盐酸厄洛替尼晶型的制备方法-201310107856.4
- 刘建平;游军辉;杜祖银;赵军军;曹金 - 江苏豪森药业集团有限公司
- 2013-03-29 - 2019-05-28 - C07D239/94
- 本发明提供了盐酸厄洛替尼晶型的制备方法，即将厄洛替尼自由碱与有机溶剂混合，在低温环境下滴加浓盐酸，得到高纯度的盐酸厄洛替尼晶型。本发明具有原料易得、质量可控（浓盐酸）、重现性好、操作简单、收率高、成本低、所得样品纯度高的特点，更适合工业化生产，具有很高的经济效益。
- 一种埃罗替尼的制备方法-201710472252.8
- 王雪;谢文龙 - 扬州工业职业技术学院
- 2017-06-20 - 2019-05-28 - C07D239/94
- 本发明涉及一种埃罗替尼的制备方法。本发明所述合成埃罗替尼的方法，包括如下步骤：
(1)化合物1与多聚甲醛在催化量三氟化硼乙醚的条件下反应生成化合物2；(2)化合物2与氨水在催化量四丁基溴化铵及超声条件下反应生成化合物3；(3)化合物3与氯化亚砜反应生成化合物4；(4)化合物4与间氨基苯乙炔反应生成埃罗替尼。
- 喹唑啉衍生物及其制备方法和应用-201510149555.7
- 张健存;彭江灵;李宏 - 广州市恒诺康医药科技有限公司
- 2015-03-31 - 2019-05-24 - C07D239/94
- 本发明涉及一种喹唑啉衍生物及其制备方法和应用，属于药物化学技术领域。该喹唑啉衍生物的结构如式I所示，本发明的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，对酪氨酸激酶具有不可逆的抑制作用，且该类化合物能够同时抑制EGFR和HER2两种酪氨酸激酶，并且，该类化合物对多种癌症细胞系均具有非常好的抑制活性。
- 作为EGFR抑制剂的喹唑啉衍生物及其应用-201910252165.0
- 邱启裕;全欣鑫 - 邱启裕
- 2019-03-29 - 2019-05-21 - C07D239/94
- 本发明公开了一种作为EGFR抑制剂的喹唑啉衍生物及其应用。该化合物为如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、或前药。该化合物能够用于制备成治疗和/或预防癌症的药物。
- 吉非替尼新晶型及其基于超临界反溶剂技术的制备方法-201610378192.9
- 江燕斌;黄银霞;刘贵金;汪红娣 - 华南理工大学
- 2016-05-31 - 2019-05-14 - C07D239/94
- 本发明公开了吉非替尼新晶型及其基于超临界反溶剂技术的制备方法。吉非替尼新晶型为β晶型，β晶型在XRPD图谱上2θ角为6.7的位置具有最强特征峰；在XRPD图谱上2θ角约为6.7、13.0的位置具有主要特征峰，所述主要特征峰的相对强度大于20％；在XRPD图谱上2θ角为14.0、19.7、26.1、32.8、38.8、40.5、46.5的位置具有特征峰，所述特征峰的相对强度不大于5％。本发明基于超临界反溶剂技术的制备方法过程工艺简单、条件温和、重现性好，所得吉非替尼晶型β粒径较小且粒度分布较窄，溶解度较高。
- 一种高纯度盐酸厄洛替尼的制备方法-201711049117.9
- 张贵民;贾海军;时江华 - 鲁南制药集团股份有限公司
- 2017-10-31 - 2019-05-07 - C07D239/94
- 本发明属于医药合成领域，提供了一种制备高纯度的盐酸厄洛替尼的方法，以6,7‑二(2‑甲氧基乙氧基)喹唑啉‑4‑酮为原料，经过氯化，得到4‑氯‑6,7‑二(2‑甲氧基乙氧基)喹唑啉(化合物I)，对化合物I进行精制，精制后的化合物I与3‑氨基苯乙炔反应，得到高纯度盐酸厄洛替尼，HPLC纯度99.85％以上，杂质1和杂质2小于0.06％，适合工业化大生产。
- 一类4-氨基喹唑啉类化合物及其制备方法和应用-201910014581.7
- 杨松;龙青素;王培义;赵永亮;吴元元;薛伟 - 贵州大学
- 2019-01-08 - 2019-05-07 - C07D239/94
- 本发明涉及一类4‑氨基喹唑啉类化合物及其制备方法和应用。该化合物具有如通式(Ⅰ)所示的结构：
本发明以喹唑啉类化合物为基础，将芳香环亚甲基引入到此体系中，合成一系列含芳香环亚甲基取代的4‑氨基喹唑啉类化合物，该化合物对植物致病病原细菌具有良好的抑制作用，针对病原细菌如水稻白叶枯病菌、柑橘溃疡病菌等具有良好的抑制效果。
- 一种吉非替尼的高效制备方法-201810468153.7
- 彭立增;王建华;李冬梅;姬松涛 - 济南爱思医药科技有限公司
- 2018-05-16 - 2019-05-07 - C07D239/94
- 本发明提供了一种吉非替尼的高效制备方法，本发明以2‑硝基‑4,5‑二甲氧基苯甲腈为起始原料，经过脱甲基、取代、硝基还原、成环反应以及氨基取代等反应获得成品吉非替尼。经过本发明制备方法可获得纯度高于99.9％的吉非替尼。本发明制备方法的总收率最低为61％，最高可达75％；且本发明所用原料价格低廉；工艺路线仅为五步，操作简单；易于控制，目标产物收率高且重复性好。
- 4-取代苯胺喹唑啉类衍生物及其制备方法和用途-201610321501.9
- 孙丽萍;张海琪;张驰;龚飞虎;徐云根 - 中国药科大学
- 2016-05-11 - 2019-05-07 - C07D239/94
- 本发明公开了一类新型4‑取代苯胺喹唑啉类衍生物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体，及其制备方法和应用。本发明中的4‑取代苯胺喹唑啉类化合物在生物学测试中，对EGFR和VEGFR‑2具有良好的抑制活性，并在体外抗人肿瘤细胞增殖活性试验中显示出明显的效果。
- 一种埃罗替尼中间体的制备方法-201710472253.2
- 王雪;陈雨晴 - 扬州工业职业技术学院
- 2017-06-20 - 2019-05-07 - C07D239/94
- 本发明涉及一种埃罗替尼中间体的制备方法，具体包括如下步骤：
将化合物2加入氨水中，室温下加入催化量的四丁基溴化铵，超声5‑30min，生成化合物3；超声频率为30‑50kHz。
- N-(3-炔基苯基)-4;6-二氨基喹唑啉类化合物的合成方法及相关中间体-201710984122.2
- 刘波;葛崇峰;吴振平 - 和记黄埔医药（上海）有限公司
- 2017-10-20 - 2019-04-30 - C07D239/94
- 本发明涉及N‑(3‑炔基苯基)‑4,6‑二氨基喹唑啉类化合物的合成方法及相关中间体。
- 一种高纯度阿法替尼中间体的制备方法-201811645547.1
- 吴学平;储贻结 - 南京天越星生物技术有限公司
- 2018-12-30 - 2019-04-30 - C07D239/94
- 本发明提供一种高纯度阿法替尼中间体的制备方法。该方法包括：将2‑氨基‑4‑氟苯甲酸环合、硝化、氯代接3,‑氯‑4‑氟苯胺，反应路线如下所示：
。本发明物料价格便宜，操作简单，产品纯度高，而且易于工业化生产。
- 一种盐酸厄洛替尼中间体的制备方法-201811645535.9
- 吴学平;储贻结 - 南京天越星生物技术有限公司
- 2018-12-30 - 2019-04-19 - C07D239/94
- 本发明提供一种盐酸厄洛替尼中间体的制备方法。该方法为：香草醛经脱甲基，醚化，醛基变腈基，硝化，还原、水解，成环，反应路线如下所示：
本发明工艺合理，操作简单，成本低，反应收率较高。
- 一种盐酸厄洛替尼的降解杂质及其制备、检测方法和应用-201811384355.X
- 匡建明;张善军;马欢;刘力超;向显帅;曾梅 - 成都新恒创药业有限公司
- 2018-11-20 - 2019-04-05 - C07D239/94
- 本发明公开了一种盐酸厄洛替尼的降解杂质，解决了现有技术中尚未对盐酸厄洛替尼的降解杂质进行研究的问题。所述降解杂质具有式Ⅰ所述结构：
本发明还公开了该降解杂质的检测方法和应用，为盐酸厄洛替尼的质量研究、标准研究、稳定性考察及药品不良反应的机制研究提供了基础，为盐酸厄洛替尼原料药、制剂的生产、包装、储存、运输及应用条件的选择提供依据。
- 一种铁催化微波合成4-氨基喹唑啉脲衍生物的制备方法-201410203482.0
- 王涛;李柔;顾成浩;唐小丽 - 江西师范大学
- 2014-05-15 - 2019-03-26 - C07D239/94
- 本发明属于有机化学技术领域，具体为一种铁催化微波环境下合成4‑氨基喹唑啉脲衍生物的方法。该类化合物的结构经1H NMR、13C NMR、MS、单晶X衍射等方法表征并得以确认。本发明使用喹唑啉‑3‑氧化物与碳二亚胺作为反应物在微波条件下可以得到高选择性的4‑氨基喹唑啉脲衍生物。本发明方法高效，反应条件温和，操作简便，成本较低，副反应少，产品纯度高，且此类化合物骨架具有广谱的生物活性，在新药研发中有非常好的应用前景。
- 靶向肿瘤表皮生长因子受体的纳米化小分子核素探针及其制备方法与应用-201710437824.9
- 申宝忠;孙夕林;吴丽娜;肖尊宇;韩兆国;刘杨 - 哈尔滨医科大学
- 2017-06-12 - 2019-03-26 - C07D239/94
- 本发明公开了一种靶向肿瘤表皮生长因子受体的纳米化小分子核素探针及其制备方法与应用。本发明所述的纳米化小分子核素探针是由经18F标记的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂18F‑EGFR TKI在溶剂中自组装形成的，具有由疏水内核和亲水外壳组成的纳米结构。该纳米化小分子核素探针可以通过被动靶向和主动靶向的双增强作用实现肿瘤的特异性成像，包括纳米物质的增强与渗透保留作用以及抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶磷酸化片段的靶向药物对表皮生长因子受体的主动靶向，且制备方法简单，方便，只需通过探头超声就能够快速实现18F‑EGFR TKI的纳米化。本发明提出了一种全新的将核素小分子探针纳米化的策略，并建立了纳米化核素小分子靶向探针实现肿瘤EGFR特异性增强成像的新方法。
- 一种高纯度吉非替尼的制备方法-201811633946.6
- 吴学平;储贻结 - 南京天越星生物技术有限公司
- 2018-12-29 - 2019-03-22 - C07D239/94
- 本发明涉及一种高纯度吉非替尼的制备方法所述方法包括以下5个步骤：第一步异香兰素腈基化，第二步醚化，第三步硝化，第四步还原，第五步环合经纯化得到最终产品。该方案原料来源广泛，降低了成本，提高了产品质量，便于进一步的推广应用。
- 一种凡得他尼中间体及其制备方法-201811645549.0
- 吴学平;储贻结 - 南京天越星生物技术有限公司
- 2018-12-30 - 2019-03-22 - C07D239/94
- 本发明提供一种凡得他尼中间体及其制备方法，该凡得他尼中间体由化合物8在甲醇钠或金属锂、钠、钾等作用下经9酸化得到：
其中X为氟、氯、溴、碘等卤素，R3为锂、钠、钾等金属。本发明有利于产品质量的控制，反应条件更为简单、温和、环保，对设备要求不高，各步反应收率较高。
- 专利分类
