[发明专利]一种头孢替唑酸的制备方法

摘要

本发明公开了一种头孢替唑酸的制备方法，包括7-氨基-8-氧代-3-[（1,3,4-噻二唑-2-基硫基）甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的合成，羧基保护，酸酐的制备和头孢替唑酸的生成反应四大步骤。本发明的优点在于：本发明对合成的7-氨基-8-氧代-3-[（1,3,4-噻二唑-2-基硫基）甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸羧基进行保护，避免与酸酐反应生成头孢替唑酸时，形成复杂的杂质，从而提高收率，降低成本，以头孢替唑酸与7-ACA的质量比计，其总收率达到130%（总收率=头孢替唑酸质量/7-ACA质量）。

主权项

1.一种头孢替唑酸的制备方法，其特征在于：该方法包括以下步骤：1）7-氨基-8 -氧代-3 - [（1,3,4 -噻二唑-2-基硫基）甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的合成：向反应容器中加入乙酸乙酯、去甲噻二唑、3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸、甲酸及三氟化硼乙酸乙酯络合物，在30℃±5℃下反应1.5h后，将反应液转移至配有亚硫酸氢钠的水溶液反应容器中，冷却结晶，用稀氨水调pH至3.0-3.8，抽滤，洗涤干燥得7-氨基-8 -氧代-3 - [（1,3,4 -噻二唑-2-基硫基）甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，反应式为：；2）羧基保护：在反应容器中加入二氯甲烷，降温至10℃，再加入步骤1所得7-氨基-8 -氧代-3 - [（1,3,4 -噻二唑-2-基硫基）甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，控制反应温度为-10~0℃，流加四甲基胍，在0~5℃下搅拌30min使其充分溶解，然后降温至-10℃备用，反应式为： ；3）酸酐的制备：向反应容器中加入二氯甲烷、四氮唑乙酸，温度降至-25℃±5℃，再快速加入三乙胺，控制温度为15℃±1℃，搅拌溶解，温度再降至-30℃±5℃，然后加入4-甲基吡啶及特戊酰氯，在-25℃±5℃温度下反应60min，最后降温至-35℃备用，反应式为：；4）头孢替唑酸的生成反应：向步骤3酸酐反应容器中加入步骤2所得羧基保护液，控制温度为-20℃，并于-20℃~-25℃温度搅拌反应1.5h，搅拌条件下加入水，用三乙胺调体系pH值至6.0～6.3，静置分层，在水相中加活性炭和保险粉，脱色30min，过滤，滤液用3N的盐酸调pH至2.0～2.5，降温至5℃，养晶2h，再过滤，用水洗涤，分离得到头孢替唑酸，反应式为：。