[发明专利]一种头孢替唑酸的制备方法

权利要求书

1.一种头孢替唑酸的制备方法，其特征在于：该方法包括以下步骤：

1）7-氨基-8 -氧代-3 - [（1,3,4 -噻二唑-2-基硫基）甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的合成：

向反应容器中加入乙酸乙酯、去甲噻二唑、3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸、甲酸及三氟化硼乙酸乙酯络合物，在30℃±5℃下反应1.5h后，将反应液转移至配有亚硫酸氢钠的水溶液反应容器中，冷却结晶，用稀氨水调pH至3.0-3.8，抽滤，洗涤干燥得7-氨基-8 -氧代-3 - [（1,3,4 -噻二唑-2-基硫基）甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，反应式为：

；

2）羧基保护：在反应容器中加入二氯甲烷，降温至10℃，再加入步骤1所得7-氨基-8 -氧代-3 - [（1,3,4 -噻二唑-2-基硫基）甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，控制反应温度为-10~0℃，流加四甲基胍，在0~5℃下搅拌30min使其充分溶解，然后降温至-10℃备用，反应式为： 

；

3）酸酐的制备：向反应容器中加入二氯甲烷、四氮唑乙酸，温度降至-25℃±5℃，再快速加入三乙胺，控制温度为15℃±1℃，搅拌溶解，温度再降至-30℃±5℃，然后加入4-甲基吡啶及特戊酰氯，在-25℃±5℃温度下反应60min，最后降温至-35℃备用，反应式为：

；

4）头孢替唑酸的生成反应：向步骤3酸酐反应容器中加入步骤2所得羧基保护液，控制温度为-20℃，并于-20℃~-25℃温度搅拌反应1.5h，搅拌条件下加入水，用三乙胺调体系pH值至6.0～6.3，静置分层，在水相中加活性炭和保险粉，脱色30min，过滤，滤液用3N的盐酸调pH至2.0～2.5，降温至5℃，养晶2h，再过滤，用水洗涤，分离得到头孢替唑酸，反应式为：

。

2.根据权利要求1所述的一种头孢替唑酸的制备方法，其特征在于：步骤1中所述3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸、乙酸乙酯、去甲噻二唑、甲酸、三氟化硼乙酸乙酯络合物与亚硫酸氢钠的质量比为：1：3～10：0.4～1：0.45～2：2～4：0.03～0.1。

3.根据权利要求1所述的一种头孢替唑酸的制备方法，其特征在于：步骤2中所述7-氨基-8 -氧代-3 - [（1,3,4 -噻二唑-2-基硫基）甲基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸、二氯甲烷和四甲基胍的质量比为：1：5～10：0.4～0.5。

4.根据权利要求1所述的一种头孢替唑酸的制备方法，其特征在于：步骤3中所述四氮唑乙酸、二氯甲烷、三乙胺、4-甲基吡啶和特戊酰氯的质量比为：1：10～20：0.98～1.2：0.01～0.04：0.9～1.2。    

5.根据权利要求1所述的一种头孢替唑酸的制备方法，其特征在于：步骤4中所述活性炭为混合液质量的0.5～2 %，保险粉为混合液质量的 0.1～0.5%。