[发明专利]一种吡咯替尼中间体（R，E）-3-（1-甲基吡咯烷-2-基）丙烯酸盐酸盐合成方法

说明书

本发明公开了一种吡咯替尼中间体(R，E)‑3‑(1‑甲基吡咯烷‑2‑基)丙烯酸盐酸盐合成方法，其特征在于：以D‑脯氨酸为原料，在硫酸催化下进行酯化反应得到中间体2，然后与甲醛溶液反应，再经过还原得到中间体3，中间体3经过氧化得到中间体3B，中间体3B再经过wittig反应和水解反应得到目标产物；操作简便，没有使用贵金属催化，原料成本低，降低污染，具有环保经济的工业化前景。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种吡咯替尼中间体(R，E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸盐酸盐合成方法。

背景技术

吡咯替尼是一个针对HER1、HER2和HER4的口服的不可逆的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI),是江苏恒瑞制药原研的一类抗癌新药，(R，E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸盐酸盐作为吡咯替尼的重要中间体，开发适合工业化生产的生产工艺具有重要意义。

目前关于(R，E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸盐酸盐的合成研究主要以实验室阶段为主，因此开发出一条符合工业化生产的经济合成方案具有重要的意义。

关于(R，E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸盐酸盐目前主要有几种方法：

第一种方法是专利WO2017186140A1所公开的制备方法，该方法以(R)-1-Boc-2-吡咯烷甲醇为原料，通过以下四步反应制备得到Z1化合物

然而此专利采用的原料(R)-1-Boc-2-吡咯烷甲醇中需要对氮上保护基Boc(叔丁氧羰基)才能确保在将醇转化为醛的过程中保持较好的选择性，对于工业化应用来说，保护基Boc价格较昂贵，不利于大生产；同时在此反应路线中，中间产物为难以分离，需要采用柱层析进行洗脱，费时费力，增加了生产成本且降低了生产效率，不利于工业化。

第二种是专利CN108314639B公开的Z1化合物的合成方法，其同样是以(R)-1-Boc-2-吡咯烷甲醇为原料，与上述第一种方法相比较，该方法是在构建双键前，先对NH上甲基，合成路线如下：

此专利采用的原料也是(R)-1-Boc-2-吡咯烷甲醇中需要对氮上保护基Boc(叔丁氧羰基)，对于工业化应用来说，保护基Boc价格较昂贵，不利于大生产；同时在此反应路线长，增加了生产成本且降低了生产效率，不利于工业化。

第三种方法是江苏美迪克专利CN 111018767B公开的Z1化合物的合成方法，该方法以(R)-1-甲基吡咯-2-甲酸盐酸盐为原料，首先氯化制备酰氯，酰氯经过Rosemmund还原得到中间体3B醛，再进行Z1的合成，具体路线如下：

此工艺看似路线短简化了生产过程，然而(R)-1-甲基吡咯-2-甲酸盐酸盐原料不易得，价格昂贵，且原料作为盐酸盐在有机溶剂中的溶解效率很低，导致氯化效率不高，且合成过程产生大量的氯化氢气体对设备腐蚀较大，再加上Rosemmund还原需要特殊贵金属催化剂导致成本太高，不利于产业化的经济和环保要求。

发明内容

针对现有技术中所存在的不足，本发明的目的在于提供一种一锅法合成N-甲基-D-脯氨醇的方法，操作简单，产品收率高，纯度好，无需BOC试剂，成本低。

为实现上述目的，本发明采用了如下的技术方案：一种吡咯替尼中间体(R，E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸盐酸盐合成方法，其特征在于：以D-脯氨酸为原料，在硫酸催化下进行酯化反应得到中间体2，然后与甲醛溶液反应，再经过还原得到中间体3，中间体3经过氧化得到中间体3B，中间体3B再经过wittig反应和水解反应得到目标产物；反应式为：

上述方案中，具体反应步骤为：