[发明专利]一种吡咯替尼中间体（R，E）-3-（1-甲基吡咯烷-2-基）丙烯酸盐酸盐合成方法

权利要求书

1.一种吡咯替尼中间体(R，E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸盐酸盐合成方法，其特征在于：以D-脯氨酸为原料，在硫酸催化下进行酯化反应得到中间体2，然后与甲醛溶液反应，再经过还原得到中间体3，中间体3经过氧化得到中间体3B，中间体3B再经过wittig反应和水解反应得到目标产物；反应式为：

2.根据权利要求1所述吡咯替尼中间体(R，E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸盐酸盐合成方法，其特征在于，具体反应步骤为：

1)称取D-脯氨酸和甲醇加入反应容器中，滴加浓硫酸，滴加完毕，升温回流反应至反应完全，减压浓缩蒸去溶剂，向反应液中加水，碱液调节pH为中性得到水溶液供下一步使用；

2)将步骤1)的水溶液中加入醇溶剂，置于反应釜中，滴加甲醛溶液，控制温度25℃以下，搅拌下缓慢分批加入硼氢化钠，加毕室温搅拌反应2-3h，升温至回流，保温反应直到反应完全，冷却至室温，向反应液中加入稀盐酸淬灭反应，并继续搅拌，直到无气泡产生为止，减压浓缩蒸掉溶剂，加入碱液直至澄清，用二氯甲烷萃取，合并有机相，浓缩得到中间体3；

3)在反应容器中加入草酰氯和反应溶剂，氮气保护，降温至-10℃以下，滴加二甲亚砜和反应溶剂的混合液，滴完后滴加中间体3和反应溶剂的混合液，滴完后于-10℃左右搅拌反应，然后于-10℃左右滴加二异丙基乙胺，滴完后，保持-10℃反应至反应完全得到中间体3B，然后反应液用饱和氯化铵溶液洗涤，分层，有机相干燥过滤，滤液用作下一步反应；

4)氮气保护下，在反应釜中加入反应溶剂和氢化钠，搅拌均匀，冷却至0-5℃，缓慢滴加磷酰乙酸三乙酯，滴加完毕，升至室温搅拌反应至无气泡产生，控制温度不高于20℃，缓慢滴加步骤3)得到的滤液，滴完后，控制温度在20-30℃保温反应至原料反应完全，降温至0-5℃，滴加氯化铵水溶液至无气泡产生，滴加完毕后，搅拌反应，然后加水，分层，水相用反应溶剂萃取，合并有机相，洗涤干燥过滤浓缩得到粗品，重结晶得到中间体4；

5)在反应容器中加入醇溶剂和水，控制温度不高于40℃，加入碱，搅拌溶清，冷却至20℃以下，加入中间体4，控制温度25-30℃，保温反应至反应完全，降温至0-5℃，加入酸调节pH4-5，过滤得到粗品，粗品中加入乙腈打浆，过滤，滤饼干燥得到产品。

3.根据权利要求2所述吡咯替尼中间体(R，E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸盐酸盐合成方法，其特征在于：步骤1)中，浓硫酸的质量浓度为98％。

4.根据权利要求2所述吡咯替尼中间体(R，E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸盐酸盐合成方法，其特征在于：步骤2)中，中间体2与甲醛的摩尔比为1:1.1-1.2，中间体2与硼氢化钠的摩尔比为1:2.5-5。

5.根据权利要求4所述吡咯替尼中间体(R，E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸盐酸盐合成方法，其特征在于：所述醇溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇，碱液为氢氧化钠水溶液。

6.根据权利要求5所述吡咯替尼中间体(R，E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸盐酸盐合成方法，其特征在于：所述反应溶剂为氯仿、二氯甲烷中的一种。

7.根据权利要求6所述吡咯替尼中间体(R，E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸盐酸盐合成方法，其特征在于：步骤3)中，中间体3与草酰氯的摩尔比为1：1.5-2，中间体3与二甲亚砜的摩尔比为1:3-5，中间体3与二异丙基乙胺的摩尔比为1:2.5-4。

8.根据权利要求7所述吡咯替尼中间体(R，E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸盐酸盐合成方法，其特征在于：步骤4)中，中间体3B与氢化钠的摩尔比为1:1.2-1.5；中间体3B与磷酰乙酸三乙酯的摩尔比为1:0.5-0.6。

9.根据权利要求8所述吡咯替尼中间体(R，E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸盐酸盐合成方法，其特征在于：步骤4)中，重结晶采用乙酸乙酯：石油醚＝1:8(V/V)进行重结晶。

10.根据权利要求9所述吡咯替尼中间体(R，E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸盐酸盐合成方法，其特征在于：步骤5)中，所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾，中间体4与碱的摩尔比为1:2-4。