[发明专利]一种新型联苯类衍生物及其制备方法与医药用途

说明书

本发明涉及药物化学领域，公开了一类具有PD‑1/PD‑L1抑制活性的联苯类衍生物及其制备方法和用途。本发明还公开了含有所述具有PD‑1/PD‑L1抑制活性的联苯类衍生物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体的组合物、及其在制备PD‑1/PD‑L1抑制剂中的应用。本发明的化合物可用于治疗肿瘤。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一类具有PD-1/PD-L1抑制活性的联苯类衍生物，制备方法，以及含有这些化合物的药物组合物及其在治疗肿瘤中的用途。

技术背景

近几年来肿瘤免疫疗法已成为肿瘤治疗领域的焦点，与直接针对肿瘤细胞的传统治疗手段不同，肿瘤免疫疗法是利用人体自身免疫系统对肿瘤细胞进行杀伤。免疫检查点通路的活化会抑制T细胞的激活，防止人体免疫系统的过度激活，维持正常机体的免疫耐受，避免自身免疫疾病的发生。肿瘤通过使自身和一些淋巴细胞过度激活免疫检查点通路导致肿瘤免疫逃逸的发生。在这些免疫检查点当中，PD-1/PD-L1的过度激活对于肿瘤的发展起着至关重要的作用。阻断PD-1/PD-L1相互作用可以重新激活免疫系统，杀死肿瘤细胞，在临床黑色素瘤、结肠癌、非小细胞肺癌等肿瘤治疗中展示出较好的疗效(Clinical andTranslational Oncology(2019)21:702–712；Lung Cancer:Targets and Therapy 2017:8；Hum Vaccin Immunother.2014；10(11):3111-6；J.Med.Chem.2020,63,22,13825–13850)。

自2014年来，已有多种PD-1/PD-L1单抗药物经批准上市，并且这些单抗药物在多种肿瘤的临床治疗中取得了突破性进展。许多肿瘤患者的生存期显著延长，并且部分患者得到完全缓解。国内外有多款PD-1/PD-L1单抗处于临床研究阶段。虽然单抗药物的临床效果显著，但由于单抗半衰期较长，并且与靶点结合时间过久，这些单抗类药物可能会导致严重的免疫相关不良反应。单抗药物的生产工艺复杂，价格昂贵且不便于储存运输，普通患者只能望“药”兴叹。与单克隆抗体相比，小分子药物具有价格低廉、可口服给药、可跨越生物屏障、便于运输和储存、良好的膜通透性和非免疫原性等显著优势。目前还没有PD-1/PD-L1小分子抑制剂上市，因而开发阻断PD-1/PD-L1蛋白-蛋白相互作用的抑制剂具有重大的现实意义和潜在的应用前景。

发明内容

发明目的：针对上述现有技术中存在的技术问题，本申请提供了具有PD-1/PD-L1抑制活性的联苯类衍生物，其制备方法以及作为PD-1/PD-L1蛋白-蛋白相互作用抑制剂的制药应用。

技术方案：本申请公开了一种如通式(I)所示的联苯类衍生物或其药学上可接受的盐：

其中：

X、Y各自代表O、NH、S或CH₂；m＝0、1或2；n＝1、2、3或4；p＝0或1；

A代表取代的苯基或芳杂环基，所述芳杂环基是含有1～3个O、N或S原子的五元或六元芳香环，所述的取代基是氢、氟、氯、溴、氰基、氨基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、C₁-C₃的烷基或C₁-C₃的烷氧基；

L代表-CH₂O-、-CH₂NH-、-CONH-、-NHCO-、-OCH₂-、-NH-或-CH＝CH-；

R¹和R²各自分别代表NR⁷R⁸，OR⁸或取代的C₄-C₆的氮杂环烷基；

其中R⁷代表氢或C₁-C₃的烷基；