[发明专利]L-氨基酸-6-胶霉毒素酯三氟乙酸盐及其制备方法

说明书

本发明涉及药物化学及微生物制药领域，公开了一种以烟曲霉菌的次级代谢产物胶霉毒素为母核，设计合成的L‑氨基酸‑6‑胶霉毒素酯三氟乙酸盐类化合物（通式I）及其制备方法。其制备方法：（1）以胶霉毒素为起始原料，在不破坏其活性中心二硫键的前提下，其6位羟基与N‑Boc‑氨基酸发生酯化反应，得到胶霉毒素6位氨基酸酯衍生物，然后在过量的三氟乙酸中脱除Boc保护基，成盐得到L‑氨基酸‑6‑胶霉毒素酯三氟乙酸盐类化合物。该类化合物对组蛋白赖氨酸去甲基化酶（LSD1）的抑制活性明显优于其母体胶霉毒素，可用于制备抗肿瘤药物，应用于临床治疗人食道癌、胃癌、肺癌、结直肠癌以及乳腺癌等疾病。其通式如下：通式Ⅰ。

技术领域

本发明涉及药物化学及微生物制药领域，具体涉及表聚多硫代二酮哌嗪类天然产物胶霉毒素的衍生物：L-氨基酸-6-胶霉毒素酯三氟乙酸盐类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

多硫代二酮哌嗪类化合物(Epipolythiodioxopiperazines，ETPs)，到目前为止仅在真菌的代谢产物中发现过，是一大类结构多样的生物活性次级代谢产物。其特征是具有二酮哌嗪骨架，存在一个二硫或多硫键的六元环，二硫或多硫官能团是其生物活性的关键部位。胶霉毒素(Gliotoxin，GT)作为第一个被报道的ETP类化合物，于1932年首次从真菌的代谢产物中分离出来。由于其具有抗病毒、抗菌、免疫抑制、酶抑制、血小板聚集抑制和抗肿瘤等多种生物活性，已成为药理学中研究最多的ETPs之一。文献报道胶霉毒素对肿瘤细胞有很强的抑制作用，被认为是具有抗肿瘤活性的先导化合物。但由于胶霉毒素产量甚微，且具有一定的毒副作用，限制了它的应用开发。

发明人在文献调研和总结前人工作的基础上，通过一系列方法从本地土壤中分离出一株烟曲霉菌ZSS02(Aspergillus fumigatus ZSS02)，从其次级代谢产物中提取分离得到胶霉毒素，通过进一步优化其发酵条件，使胶霉毒素收率达到208mg/L，远远高于文献报道的收率。

ETP类化合物具有优越的药理活性，二硫键及多硫键结构作为此类化合物抗肿瘤活性中心已经得到证实，但是其较差的稳定性和较大的毒副作用制约了其在临床上的应用和发展。此外，有关此类化合物的衍生物合成及构效关系研究也相对较为薄弱。因此，在胶霉毒素结构的基础上设计合成系列衍生物并探讨其构效关系，并进一步从中寻找化学性质更稳定，抗肿瘤活性更高的新的化学实体，具有重要的理论意义和实际应用价值。

组蛋白赖氨酸去甲基化酶(lysine specific demethylase 1，LSD1)于2004年首次被发现，是一种依赖黄素的去甲基化酶，也是第一个组蛋白去甲基化酶。现已证实LSD1在多种肿瘤中过表达，并与肿瘤的侵袭性特征和较差的预后相关。在动物模型中，LSD1的药理抑制和基因耗竭已被证明可以抑制癌细胞的增殖、分化、侵袭和转移。因此，LSD1是一个重要的致癌驱动因素，是潜在的预后不良的肿瘤生物标志物和治疗靶点。

发明内容

本发明目的在于提供一系列L-氨基酸-6-胶霉毒素酯三氟乙酸盐类化合物，一方面通过提高对LSD1的抑制活性以提高其抗肿瘤作用，一方面增加其稳定性并降低毒副作用，为其在临床上的应用提供可能。

本发明的另一目的在于提供其制备方法以及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

为实现本发明目的，本发明分别将胶霉毒素6位上的羟基与N-Boc-L-氨基酸酯化成盐得到系列衍生物，此方法可提高其稳定性，降低其毒副作用，同时增强其对LSD1的抑制活性。

本发明提供的L-氨基酸-6-胶霉毒素酯三氟乙酸盐类化合物的结构通式如下所示：