[发明专利]一种金属β-内酰胺酶抑制剂及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种金属β‑内酰胺酶抑制剂及其制备方法与应用。本发明通过将吡啶胺化合物溶于溶剂1中，再加入酯类化合物和碳酸盐，在80～100℃下搅拌11～13小时，将反应产物冷却至室温、萃取、真空干燥以及纯化后得到产物1；将产物1溶于溶剂2中，加入酯基水解物，在室温下搅拌1.5～2.5小时，将反应产物萃取、真空干燥以及纯化后得到Zn²⁺螯合剂；将β‑内酰胺化合物溶于溶剂3中，加入Zn²⁺螯合剂和碱，室温下搅拌11～13小时，将反应产物萃取、真空干燥以及纯化，得到金属β‑内酰胺酶抑制剂，该金属β‑内酰胺酶抑制剂可作为抗生素的联合用剂用于抑制细菌增殖。本发明抑制剂制备更加简单、材料成本低，并且该抑制剂降低了分子的生物毒性，具有更高的抑菌效率。

技术领域

本发明属于新型抗菌药物开发技术领域，尤其涉及一种金属β-内酰胺酶抑制剂及其制备方法与应用。

背景技术

对β-内酰胺耐药的细菌感染，其耐药性主要是因为细菌能产生大量不同的β-内酰胺酶，这些酶能够水解β-内酰胺类抗生素。根据Ambler的分类，β-内酰胺酶被归类为A、B、C和D类，其中A、C和D类是丝氨酸β-内酰胺酶，B类是金属β-内酰胺酶(MBLs)。其中，B类MBLs最令人担忧，因为它们催化几乎所有可用的β-内酰胺抗生素的水解。尽管为设计有效的药物以抵消广谱耐药菌的水解进行了大量的研究工作，但目前尚无疗法能够逆转MBLs介导的耐药性。

金属β-内酰胺酶是一种锌离子依赖的水解酶，其活性中心含有Zn²⁺来催化多种底物水解。它可以水解包括碳青霉烯在内的几乎所有可用的β-内酰胺类抗生素。目前为止，金属β-内酰胺酶的水解机制已被广泛研究：在催化过程中，亲核氢氧根离子攻击底物羰基碳，并通过Zn²⁺相互作用形成稳定一个短暂的中间体，导致C-N键裂解，产物从活性位点解离并且桥接的氢氧化物再生之后，酶被重新活化以进行新的水解反应。

自从2009年发现金属β-内酰胺酶NDM-1以来，带有质粒编码金属β-内酰胺酶的细菌感染已在世界范围内迅速出现，并且质粒携带金属β-内酰胺酶基因通常与其他耐药基因相关，这些基因编码其他耐药机制，包括喹诺酮类、氨基糖苷类、利福平、氯霉素和大环内酯类，因此金属β-内酰胺酶的产生赋予细菌对所有可用β-内酰胺抗生素的耐药性。

尽管在设计有效的药物来抵消广谱耐药菌的水解方面进行了大量的研究工作，但目前尚无能有效消除金属β-内酰胺酶耐药性的临床抑制剂。

发明内容

本发明的首要目的在于提供一种能有效消除金属β-内酰胺酶耐药性的金属β-内酰胺酶抑制剂。

本发明的再一目的在于提供上述金属β-内酰胺酶抑制剂的制备方法。

本发明的再一目的在于提供上述金属β-内酰胺酶抑制剂的应用。

本发明是这样实现的，一种金属β-内酰胺酶抑制剂，该抑制剂包括Zn²⁺螯合剂、β-内酰胺；其中，所述Zn²⁺螯合剂的化学结构式如下式所示：

式中，R₁、R₂、R₃分别为含1～10个碳原子的烷基链或含2～10个碳原子的聚乙二醇链，X为NH、O或S；

所述β-内酰胺的化学结构式如下式所示：