[发明专利]抑制JAK的化合物的昔萘酸盐在审
| 申请号： | 201980047093.4 | 申请日： | 2019-07-17 |
| 公开（公告）号： | CN112424187A | 公开（公告）日： | 2021-02-26 |
| 发明（设计）人： | A·M·A·彼得森;J·麦凯布;C-J·奥雷尔 | 申请（专利权）人： | 阿斯利康（瑞典）有限公司 |
| 主分类号： | C07D403/04 | 分类号： | C07D403/04;A61P11/06;A61K31/506 |
| 代理公司： | 中国专利代理(香港)有限公司 72001 | 代理人： | 郭慧;李唐 |
| 地址： | 瑞典南*** | 国省代码： | 暂无信息 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 抑制 jak 化合物 昔萘酸盐 | ||
【说明书】：
本披露涉及制备为昔萘酸盐(1‑羟基‑2‑萘甲酸盐)(式(Ia))的、具有式(I)的化合物的盐，包含该盐的药学上可接受的组合物，以及使用该盐的方法。
背景技术
预期本披露的具有式(I)的新型盐可用于治疗或预防由杰纳斯激酶(JAnusKinase)(或JAK)单独或部分介导的病症，这些杰纳斯激酶属于细胞质蛋白酪氨酸激酶家族，包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。尽管多种JAK激酶可以受特定细胞因子或信号传导途径的影响，每种JAK激酶对某些细胞因子的受体有选择性。研究表明JAK3与多种细胞因子受体的共同γ链(γc)相关联。特别地，JAK3选择性地结合受体，并且是针对IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21的细胞因子信号传导途径的一部分。激酶JAK1尤其与细胞因子IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-21的受体相互作用。在某些细胞因子(例如，IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21)与其受体结合后，发生受体寡聚化，导致相关JAK激酶的细胞质尾部接近并且促进JAK激酶上的酪氨酸残基的反式磷酸化。这种反式磷酸化导致JAK激酶的活化。
磷酸化的JAK激酶结合多种信号转导子和转录激活子(STAT)蛋白。这些STAT蛋白是通过酪氨酸残基的磷酸化活化的DNA结合蛋白，同时起信号传导分子和转录因子的作用，并且最终结合存在于细胞因子应答基因启动子中的特定DNA序列(Leonard等人，(2000)，J.Allergy Clin.Immunol.[过敏临床免疫学杂志]105：877-888)。JAK/STAT的信号传导参与多种异常免疫应答(如过敏、哮喘、自身免疫性疾病如移植(同种异体移植)排斥、类风湿性关节炎、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化症)以及实体恶性肿瘤和血液学恶性肿瘤(如白血病和淋巴瘤)的介导。关于JAK/STAT途径的药物干预的综述，参见Frank，(1999)，Mol.Med.[分子医学]5：432：456和Seidel等人，(2000)，Oncogene[致癌基因]19：2645-2656和Vijayakriishnan等人，Trends Pharmacol.Sci[药物科学趋势]2011，32，25-34以及Flanagan等人，J.Med.Chem.[生物化学杂志]2014，57，5023-5038。
鉴于JAK激酶的重要性，调节JAK途径的化合物可用于治疗涉及淋巴细胞、巨噬细胞或肥大细胞功能的疾病或病症(Kudlacz等人，(2004)Am.J.Transplant[美国移植杂志]4：51-57；Changelian(2003)Science[科学]302：875-878)。病症(预期其中靶向JAK途径或调节JAK激酶具有治疗作用)包括白血病、淋巴瘤、移植排斥(例如胰岛移植排斥、骨髓移植应用(例如移植物抗宿主病))、自身免疫性疾病(例如糖尿病)和炎症(例如哮喘、过敏反应)。
鉴于考虑了通过涉及JAK途径调节的治疗而受益的许多病症，显而易见的是，调节JAK途径的新化合物和化合物的新形式以及使用这些化合物的方法将为大量患者提供实质性的治疗益处。
发明内容
本披露涉及具有式(I)的新型盐：
含有具有式(I)的盐的药物组合物、以及使用这些盐的方法。
具有式(I)的化合物描述于国际专利申请PCT/EP2018/051038中，该申请披露了抑制JAK的化合物的种类并且包括(R)-N-(3-(5-氟-2-((2-氟-3-(甲基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺-参见实例35。国际专利申请PCT/EP2018/051038描述了另外的抑制JAK的化合物，包括(R)-N-(3-(5-氟-2-((2-氟-3-(甲基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-7-基)-3-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺的多种盐。
本文披露了制备为新型盐的具有式(I)的化合物，这些盐可用于治疗其中靶向JAK途径或抑制JAK激酶(特别是JAK1)的病症。
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