[发明专利]吡啶环上4-位取代手性螺环胺基膦配体制备方法及其应用

说明书

本发明涉及一种吡啶环上4‑位取代手性螺环胺基膦配体制备方法和应用。该吡啶环上4‑位取代手性螺环胺基膦配体是具有式1所示的化合物，或其消旋体或旋光异构体，或其催化可接受的盐，主要结构特征是具有手性螺二氢茚骨架和具有吡啶基团。该吡啶环上4‑位取代手性螺环胺基膦配体可以由具有螺环骨架的7‑二芳/烷基膦基‑7′‑氨基‑1,1′‑螺二氢茚类化合物为手性起始原料合成。该吡啶环上4‑位取代手性螺环胺基膦配体与过渡金属(铱)盐形成配合物后，可用于催化α‑芳胺取代内酯化合物的不对称催化氢化反应。表现出很高的催化活性(TON达到5000)和对映选择性(高达98％ee)，具有实用价值。

技术领域

本发明涉及一种吡啶环上4-位取代手性螺环胺基膦配体制备方法和应用，特别是一种具有螺环骨架的手性螺环胺基吡啶三齿配体的制备方法及其在α-芳胺取代内酯化合物的动态动力学不对称催化氢化反应方面的应用，属于有机合成技术领域。

背景技术

不对称催化氢化是合成手性化合物最绿色、原子经济的有效方法，在工业生产手性药物、香料等方面已得到了广泛的应用。实现高效、高选择性并具有工业应用价值的不对称催化氢化反应的关键是手性配体及其催化剂。正因如此，学术界和工业界一直关心设计合成新的高效手性配体及催化剂来发展更多具有应用前景的不对称催化新反应。

手性2-位胺基取代的1,4-或1,5-二醇，特别是手性2-芳胺基取代的1,4-丁二醇是合成手性药物如目前临床试验用于治疗小细胞肺癌和血液病恶性肿瘤的口服Bcl-2家族蛋白抑制剂ABT-263(navitoclax)(Elmore,S.W.；et al.,J.Med.Chem.2008,51,6902-6915)和具有较好选择性和血脑屏障透过性的小分子口服Hsp90抑制剂SNX-0723(Mclean,P.J.；et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.2010,332,849-857)等的潜在手性原料。然而，目前不对称合成2-芳胺基取代的1,4-或1,5-二醇的方法主要是通过光学活性的天冬氨酸或谷氨酸经酯基的还原和过渡金属催化的偶联反应来引入N-芳基。目前发展的不对称催化合成的方法非常少，主要是通过α-N-酰基亚胺酯的不对称Mannich加成反应(Kobayashi,S.；et al.,J.Am.Chem.Soc.2003,125,2507)、高烯丙醚的不对称羟胺化反应(Willis,A.C.Tetrahedron 2009,65,831)并经多步转化来获得。正因如此，发展高效、高选择性的不对称催化合成手性2-位胺基取代的1,4-或1,5-二醇的新反应对实现上述潜在的手性新药的合成显得非常重要。

相应的消旋α-芳胺基取代内酯的动态动力学拆分的不对称催化氢化无疑是不对称合成2-芳胺基取代的1,4-或1,5-二醇的最直接、原子经济的方法。然而，该类消旋内酯的不对称催化氢化仍然存在挑战。如我们研究发现手性螺环吡啶胺基膦三齿配体的铱络合物Ir-SpiroPAP(Xie,J.-H.；Zhou,Q.-L.；et al.,Angew.Chem.Int.Ed.2011,50,7329-9332.周其林，谢建华，刘晓艳，谢剑波，王立新CN 102040625A)对于一系列消旋α-芳基和烷基取代的戊内酯可给出86-95％ee的对映选择性(Xie,J.-H.；Zhou,Q.-L.；et al.,Chem.Sci.2017,8,1811-1814)。但用已发展的该类铱络合物直接催化这类消旋α-芳胺取代内酯的不对称氢化仅给出相对较低的对映选择性(不超过84％ee)。据此，我们通过系统的定位改造手性螺环吡啶胺基膦三齿配体SpiroPAP配体，发展出吡啶环4-位取代基立体效应更加显著的新的手性螺环胺基膦配体及其铱络合物的基础上，实现了消旋α-芳胺取代γ-丁内酯和δ-戊内酯的高效、高对映选择性(对映选择性高达98％ee)不对称催化氢化，从而为相应的光学活性手性2-芳胺基取代1,4-或1,5-二醇的不对称合成提供了高效合成新方法。该合成方法具有绿色、原子经济、反应条件温和、操作简单、适于工业化生产的优点，以及具有非常好的应用前景和价值。

发明内容